原発性胆汁性肝硬変における胆管消失発生の分子機構:胆管細胞老化の関与を中心に

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18590325
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 佐々木 素子 金沢大学, 医学系, 准教授 (70225895)
• 連携研究者: 佐藤 保則 金沢大学, 医学系, 講師 (30324073) ; 中沼 安二 金沢大学, 医学系, 教授 (10115256)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 病理学 / 再生医学 / 細胞老化 / 原発性胆汁性肝硬変 / 胆管上皮細胞 / 免疫組織化学

研究概要

本研究では, 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における胆管消失に胆管細胞老化が関与することが明らかとなった. 人体材料を用いた検討では, PBCの傷害肝内小型胆管では高率に細胞老化マ-カ- : SA-ss-gal, p16^(INK4a), p21^(WAF1/Cip)の発現, テロメア長短縮を認めた. さらに酸化ストレス, 炎症性サイトカインにより培養胆管細胞に細胞老化が誘導され, その分子機構にはp16^<INK4a> 発現抑制因子bmi1発現低下、ATM /p53/p21経路経路が関与することが明らかとなった.

研究成果

• [雑誌論文] Telomere shortening in the damaged small bile ducts in primary biliary cirrhosis reflects ongoing cellular senescence (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Yamaguchi J, et.al.
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 186-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proinflammatory cytokine-induced cellular senescence of biliary epithelial cells is mediated via oxidative stress and activation of ATM pathway : a culture study (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Sato Y, et.al.
  • 雑誌名: Free Radic Res 42 ページ: 625-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of ATM signaling pathway is involved in oxidative stress-induced expression of mitoinhibitory p^<21WAF1/Cip1> in chronic non-suppurative destructive cholangitis in primary biliary cirrhosis : an immunohistochemical study (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Nakanuma Y
  • 雑誌名: J Autoimmun 31 ページ: 73-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Over-expression of polycomb group protein EZH2 relates to decreased expression of p16 INK4a in cholangiocarcinogenesis in hepatolithiasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Yamaguchi J, Itatsu K, et.al.
  • 雑誌名: J Pathol 215 ページ: 175-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] The overexpression of polycomb group proteins Bmi1 and EZH2 is associated with the progression andaggressive biological behavior of hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Itatsu K, et.al.
  • 雑誌名: Lab Invest 88 ページ: 873-882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-alpha induces the aberrant expression of mucus core protein-2 in non-neoplastic biliary epithelial cells via the upregulation of CDX2 in chronic cholangitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Sasaki M, Ohira S, et.al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 38 ページ: 1006-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally-occurring regulatory T cells are increased in inflamed portal tracts with cholangiopathy in primary biliary cirrhosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Sawada S, et.al.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 60 ページ: 1102-1107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of Toll-like receptors with bacterial components induces expression of CDX2 and MUC2 in rat biliary epithelium in vivo and in culture (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Sasaki M, Ishikawa A, et.al.
  • 雑誌名: Lab Invest 87 ページ: 559-571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expression of Bmi1 is closely associated with cellular senescence in small bile ducts in primary biliary cirrhosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Sato Y, et.al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 169 ページ: 831-845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmented expression of hepatocytes growth factor activator inhibitor type 1 (HAI-1) in intrahepatic small bile ducts in primary biliary cirrhosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ikeda H, Kataoka H, et.al.
  • 雑誌名: Virchows Arch 449 ページ: 462-471
  • 査読あり
• [学会発表] Cellular senescence of bile ductular cells may be involved in the pathophysiology in ductular reactions in chronicliver diseases. 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, et.al.
  • 学会等名: AASLD
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] Cellular senescence of biliary epithelial cells characterizes the damaged small bile ducts in primary biliary cirrhosis. 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, et.al.
  • 学会等名: AASLD
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] 自己免疫性肝疾患研究に創流を求めて自己免疫性肝疾患の胆管病変 (PBC, PSC, AIP の胆管病変) (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木素子ら
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-04
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の傷害胆管におけるテロメア長短縮とその意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木素子ら
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-03
• [学会発表] 慢性胆管炎のgoblet cell metaplasiaにおけるMUC2(腸型ムチン)発現の分子機構 tumor necrosisfactor(TNF)-αはCDX2発現を介してMUC2を誘導する (2008)
  • 著者名/発表者名: 池田博子, 佐々木素子ら
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-03
• [学会発表] 肝障害と修復に関する研究の展開肝線維化におけるendothelial to mesenchymal transition(EndMT)の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤保則ら
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-03
• [学会発表] 老化機構解明のための病理学的アプローチ 肝疾患における細胞老化の関与自己免疫性疾患から発癌まで (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木素子ら
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-14
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の胆管細胞老化におけるATM (ataxiatelangiectasiamutated)/p53/p21経路の関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐々木素子ら
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-31