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潰瘍性大腸炎(UC)関連発癌は、UC長期罹患に伴って高頻度にみられ、その経路には我々を含めた過去の報告により、p53の早期変異を伴う「p53依存性発癌経路」が主であると考えられてきた。しかしながら、我々が潰瘍性大腸炎関連癌におけるp53変異を検討したところ、その頻度は50%程度であり、「p53非依存性発癌経路」の存在も有意に考える必要があった。我々はこの「p53非依存性発癌経路」に関連して間質微細環境の変化が上皮に与える影響について解析を続けており、間質組織のゲノム不安定性がUC関連癌では有意に高いことを報告した。本研究は腫瘍組織を特異的に採取するlaser capture microdissection(LCM)とDNAmicroarrayを組み合わせて、UC関連癌と通常の孤発性大腸癌におけるmRNA発現プロファイルを比較し、p53非依存性発癌経路における特徴的・特異的な遺伝子の同定・解析を行い、UC関連癌からの発癌リスクを間質微細環境の変化に着目して同定し、発癌リスクの予測システムの構築を目的としている。
平成19年度においては前年度の解析に引き続き、UC関連癌組織における上皮細胞と間質細胞を別個にLCMを行い、その抽出RNAの評価とpercellome法による予備解析を行ったが、特に間質組織において充分な品質・量のRNAを得ることは困難であった。p53変異の有無にかかわらず、UCにおいてp53系に負荷がかかっていることはこれまでに我々が明らかにしているので、その負荷を酪酸刺激によりin vitroで再現させた系を用い、培養細胞系で酪酸刺激による遺伝子発現変化をpercellome法で網羅的に検索したところ、UC関連癌由来細胞で共通に発現上昇を認める候補遺伝子を複数得た。それらのRNAi解析により、p53の上流に位置すると考えられる遺伝子を絞り込み、現在、機能解析を行っている。この候補遺伝子はp53依存性・非依存性発癌いずれにも関与しうる因子として検索している。
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