研究課題
基盤研究(C)
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)は、蛋白質中の塩基性アミノ酸であるアルギニンを中性アミノ酸であるシトルリンに変換する酵素である。蛋白質シトルリン化反応は、正電荷を失うことから、蛋白質の高次構造に著しい変化をもたらす。生体内には5種類のアイソフォーム(PAD1,2,3,4/5,6)が存在し、活性化にカルシウムイオンを必要とする。特に、PAD2は脳全体に広く分布し、他型PADは検出されない。本研究では、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症などの神経変性疾患の発症にシトルリン化蛋白質が関与するか明らかにすることを研究目的とした。(1)アルツハイマー病(AD)患者脳の海馬領域では、シトルリン化蛋白質が多く出現し、病状の進行程度に応じてその量が増加することを明らかにした。細胞の形態や蛍光二重染色により反応性アストロサイトが陽性であることがわかった。(2)シトルリン化蛋白質分子の同定のために二次元電気泳動法、質量分析計を用いたプロテオーム解析を行った。その結果、ミエリン塩基性蛋白質(MBP)、グリア繊維酸性蛋白質(GFAP)、ビメンチンがアルツハイマー病脳でシトルリン化されていることを同定した。神経変性疾患の患者脳でのシトルリン化蛋白質の動態やシトルリン化分子の同定を行い、期待通りの結果を得ることができた。アルツハイマー病発症におけるシトルリン化蛋白質の関与は、明白である。
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