| 研究概要 |
血管新生の増加は,血管新生促進、抑制分子の量的、質的バランスにより決定されるため,がん治療では,いかにそのバランスを抑制側に傾けるか検討することが重要である。本研究では,血管新生抑制分子の発現制御機構の解明を行なった。
1、低用量化学療法と血管新生抑制分子との関連性 がん細胞株に低濃度のPaclitaxel(PTX)を暴露させた培養液は,血管内皮細胞の増殖を抑制した。培養液中には血管新生抑制分子Endostatinが増加していた。さらに,肺がん細胞株(LLC)を皮膚移植したマウスにPTXを投与したところ,移植がん組織、末梢血、転移組織にEndostatinの産生が亢進するとともに,がんの増殖、血管新生が抑制された。他の血管新生抑制分子(sFlt-1,Thrombospondin-1,Tumstain)は関与していなかった。これらの効果は,Endostatin非産生皮膚がん細胞株(B16FlO)を移植した際には認められなかったことから,宿主由来のEndostatinは関与していないと考えられた。宿主由来のEndostatinの非依存性は,Endostatin欠損マウスを用いた結果からも確認された。
2、Endostatin産生におけるHIF-1αの役割 がん細胞におけるEndostatinの発現機構を明らかにするために,PTXと低酸素感受性転写因子HIF-1αの関与を検討した。PTXによりHIF-1αの発現が抑制され,RNA干渉を用いたHIF-1αの低下がEndostatinの増加につながったことから,HIF-1αがEndostatin産生を調節している可能性が示唆された。
以上の結果より,低用量PTXによる血管新生抑制作用は,Endostatinが中心的な役割を担っていることが明らかとなった。
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