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Lkb1+/-マウスにおける肝前癌病変(Nodular foci)と肝細胞癌(HCC)の発生機序を解析し、以下の結果を得た。
1)Lkb1+/-マウスに発生する野生型マウス肝臓、Lkb1+/-マウス肝臓正常部およびHCCの遺伝子発現プロファイルをマイクロアレイ解析によって比較し、HCCで発現が上昇する遺伝子の一つとしてProminin-1を見いだした。他にも前癌病変部で発現の変化する因子を複数同定した。
2)Catnb+/lox(ex3)Lkb1+/-複合変異マウスを作出し、約1年齢で肝細胞特異的に活性型β-cateninを発現させ2ケ月後に肝臓を観察したところ、Lkb1+/-マウスに比較してHCCの発生数が増加した。複合変異マウスに発生したHCCではLKB1の発現が失われていたことから、Lkb1のLOHによって発生した前癌病変にさらにβ-cateninの活性化が加わることによってHCCへの悪性化が促進されることが示された。
3)LKB1ノックダウン細胞及びLkb1-/-マウス由来線維芽細胞にエネルギー枯渇ストレスを加えてAMPKの活性化を調べたところ、LKB1に依存せずAMPKの活性化が起こることが分かった。これらの結果から、主にLKB1-MARKシグナルが細胞極性維持に重要な役割を果たしていると考えられた。
4)LKB1が微小管安定性を制御するメカニズムを明らかにした。LKB1の基質の一つであるMARK2はTauなどの微小管結合蛋白をリン酸化することによって微小管から解離させ、微小管を不安定化する。LKB1から微小管不安定化に至るシグナル経路を証明するため、LKB1、MARK2、Tauのリコンビナント蛋白を用いてin vitroチュブリン重合反応を行ったところ、LKB1は濃度依存的にチュブリンの重合反応を抑制した。また、Lkb1-/-マウス由来の線維芽細胞にLKB1を発現させるとノコタゾール処理後の微小管の再合成反応が抑制され、LKB1をノックダウンしたHepG2細胞では逆に促進されることから、細胞内でもLKB1がチュブリンの重合反応を抑制することが示された。
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