マクロファージからのIL-12産生促進型変異LTの細胞内情報伝達機構の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18590440
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 辻 孝雄 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60171998)
• キーワード: コレラ毒素 / 毒素原性大腸菌 / 易熱性下痢毒素 / 粘膜アジュバント / IL-12 / Th1 / Th2バランス

研究概要

コレラ毒素(CT)、毒素原性大腸菌の易熱性下痢毒素(LT)は粘膜アジュバント活性を持つ。我々は毒性が低く、水痘(VZV)ワクチンに強力な粘膜アジュバント活性を持つ変異LT (mLT)を報告した(Vaccine.19:2071と22:931.2001.J.Med.Virol69:451と70:329.2003.)。CTは他抗原の液性免疫を活性化するのに対し、mLTはVZVなどの細胞性免疫(CMI)を活性化する。さらに、細胞性免疫が感染防御に重要とれている結核菌感染においても、本毒素は死菌BCGに対してCMIを活性化し、経鼻サブユニットワクチンの現実化に大いに寄与する可能性がある(Vaccine.24:3591、2006)。また機能解析では、mLTがマクロファージ(Mφ)に直接作用して、IL-12産生を促進し、αβT細胞のTh1/Th2バランスをTh1型に傾斜させること、IL-12のTh1傾斜に補助的な役割をするMφからのTNFα産生促進すること、T細胞のIL-12Rβを発現促進することを明らかにした(Vaccine.24:2815、2006)。一方、毒素によるTh1/Th2バランスの変化にγδT細胞も関与することを明らかにしている(Clin.Diag.Lab.Immunol.12.157.2005.)。そこでこれらの実験結果を基に、本申請ではmLTのMφへのIL-12およびTNFα産生促進作用がどのような細胞内情報伝達機構で行なわれ、αβおよびγδT細胞のTh1傾斜が起こるかを解明することを目的に企画し、(a) mLTによるIL-12およびTNFα産生増加とNF-x経路の関連の解析、(b) mLTによるIL-12およびTNFα産生増加とJNK経路の関連の解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] A mutant of Escherichia coli enterotoxin inducing a specific Thl-type of T cells to varicella-zoster vaccine enhances the production of IL-12 by IFNgamma-stimulated macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Sasaki K, Tsuji, T et al.
  • 雑誌名: Vaccine 24 ページ: 3719-26
• [雑誌論文] Cleavage specificity of the serine protease of Aeromonas sobria,a member of the kexin family of subtilases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Tsuji, T et al.
  • 雑誌名: FEMS Microbiology Letters 256 ページ: 165-70
• [雑誌論文] Enhanced mucosal immunogenicity of prion protein following fusion with B subunit of Escherichia coli heat-labile enterotoxin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka H, Tsuji, T et al.
  • 雑誌名: Vaccine 24 ページ: 2815-23
• [雑誌論文] Mutant Escherichia coli enterotoxin as a mucosal adjuvant induces specific Thl responses of CD4(+)and CD8(+)T cells to nasal killed-bacillus calmette-guerin in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Tsuji, T et al.
  • 雑誌名: Vaccine 24 ページ: 3591-8
• [雑誌論文] Isolation of a human antibody with strong neutralizing activity against disphtheria toxin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kakita M, Tsuji, T et al.
  • 雑誌名: Infect. Immun. 74 ページ: 3682-3