| 研究概要 |
pDC(plasmacytoid dendritic ce11)は,そのエンドソーム膜に細胞外のウイルス核酸を感知するTLR7/9をもち,IRF7やNF-κBの活性化を通してインターフェロン(IFN)-αや炎症性サイトカインを産生する。前年度の研究から,ヒトメタニューモウイルス(hMPV)のM2-2蛋白質には,このTLR7/9シグナル伝達を阻害する活性が存在することが明らかとなった。この活性によりhMPVは宿主の免役応答から逃れていると考えられた。そこで今年度は,本阻害のメカニズムをさらに詳細に検討した。その結果,
1)M2-2はIRF7の転写活性を抑制したが,NF-κBの活性化を阻害しなかった。したがって,IFN-αの誘導は抑制するが炎症性サイトカインの誘導は抑制しないと考えられた。
2)M2-2蛋白質はIRF7分子と特異的に結合することが明らかとなった。
3)M2-2蛋白質が結合するIRF7のドメインはIRF7の二量体形成に関わる領域であった。
4)M2-2蛋白質のN端2/3の領域でもfull sizeのM2-2と同様な阻害活性とIRF7結合活性を示した。
以上から,M2-2はIRF7を標的としてIRF7依存性のシグナル伝達を阻害していると推測された。したがって,pDCのような特化した細胞でのみ働いているTLR7/9経路以外でもIRF7の関わる伝達経路は阻害されうると考えられた。一般の細胞では,IRF7の発現は検出限界以下であるが,IFN誘導遺伝子のひとつであるため,IFNがいったん細胞に作用するとIRF7が発現するようになる。このように誘導されたIRF7は転写因子として機能しIFN-βのさらなる大量産生とIFN-αの産生とを促す。したがって,M2-2はpDCのみならず,一般細胞のIFN産生の増大を阻止する役割もあると考えられた。
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