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本研究においては、新規にB細胞選択的にRasGRP3を欠失するマウスの作出に成功した。そのマウスにおいては、抗原レセプター刺激によって誘導されるRasの活性化が阻害されており、抗原レセプター依存性のRasの活性化が従来言われていたように、SOSによるものではなく、B細胞においては、主にRasGRP3を介するものであるということを明らかにした。さらに、このマウスにおいて、血清中の抗DNA抗体価を測定したところ、コントロール群に比べて有意に高値を示したことから、自己応答性のB細胞の選択に以上をきたしている可能性が強く示唆された。そこで、このマウスと抗HEL抗体トランスジェニックマウスを交配して、RasGRP3欠損抗HEL抗体陽性B細胞を得て、これらの細胞をモデル自己抗原となるsHELを発現しているマウスに移植した。その結果、一定の割合で移植した細胞が除去されず逆に増殖している場合があることが明らかとなり、自己反応性のB細胞がRasGRP3の欠失により異常になる可能性があるということが示された。
そこで、本研究年度においては、細胞がアポトーシスに陥る端緒となる反応の一つであると報告されているミトコンドリアの膜電位異常について検討を行った。その結果、コントロール群と比較して、より初期の段階でミトコンドリアの膜電位に異常が認められることがあきらかとなった。また、RasGRP3によって活性化されることが明らかとなっている複数のRasの一部のisoformについて、ミトコンドリア上で抗アポトーシス作用を示すbclファミリーの活性化を調節するということが報告されていることから、この点に関しても検討を行った。その結果、RasGRP3欠損Bリンパ球において、bcl2の活性化に異常が認められる場合があることが明らかとなった。
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