研究課題
基盤研究(C)
樹状細胞は、Toll様受容体(TLR)と呼ばれる一群の膜タンパクを介して、種々の核酸成分を認識し、炎症性サイトカインやI型インターフェロン(IFN)を産生する。本研究では、このような樹状細胞機能に関与する分子機構を解析した。TLRの中では、TLR3、TLR7、TLR9が核酸認識に関与する。樹状細胞の中でも、特に、形質細胞様樹状細胞(pDC)と呼ばれる樹状細胞サブセットは、TLR7、TLR9を選択的に発現しており、これらのTLR刺激により大量のI型IFNを産生するという特性を持つ。TLR7、TLR9刺激pDCによるI型IFN産生に、セリンスレオニンキナーゼIKKαが必須であることを明らかにした。また、IKKαは、TLR7/9刺激によるI型IFN産生に必須であることが知られていた、転写因子IRF-7と会合し、リン酸化し、活性化させることにより、機能していた。また、2本鎖RNA、poly(A : U)の樹状細胞活性化機構も解析した。2本鎖RNA、poly(I : C)は、TLR3および細胞質内受容体(RIG-I-like receptor、RLR)のリガンドとして樹状細胞を活性化することがしられていたが、poly(A : U)の作用機作は不明であった。poly(A : U)は、RLRのリガンドとして機能しなかったが、pDCからTLR7依存性にI型IFN、およびIL-12p40産生を誘導した。また、pDC以外の樹状細胞(conventional DC cDC)にも作用し、TLR3およびTLR7依存性にIL-12p40を誘導した。また、Poly(A : U)を抗原と共にマウスに投与したところ、抗原特異的なCD8陽性T細胞集団の増加、および、その集団からのIFN-γ産生の増強が確認された。この効果には主にTLR3が関与していた。このように、poly(A : U)は、TLR3、TLR7のリガンドとして免疫増強効果を示すことが明らかになった。
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