日本人のグルクロン酸転移酵素(UGT1A9)の多型と薬剤副作用の研究

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18590508
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 佐藤 浩 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90090430)
• 研究分担者: 丸尾 良浩 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80314160)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: UDP-グルクロン酸転移酵素 / 遺伝子多型 / UGT1A9 / プロポフォール / 麻酔薬 / 副作用

研究概要

研究目的 UDP-グルクロン酸転移酵素(UGT1A9)の日本人での多型の存在の有無を検討し、薬物代謝における多型の役割を検討した。
研究の成果
1.100名の健常ボランティァでUGT1A9の遺伝子を調べたところ、遺伝子頻度0.005のD256N変異が見いだされた。この変異は日本人のガン患者で報告されているものと同じであった。
2.麻酔薬プロポホールはUGT1A9によってのみ代謝され、副作用が知られている。変異酵素ではプロポフォールのKmとVmaxが正常酵素の40%および8%に低下していた。この結果から変異のホモ接合体では、プロポフォール投与により副作用を示す可能性が示唆された。
3.免疫抑制剤マイコフェノリック酸は主にUGT1A9によって代謝される。マイコフェノリック酸にたいするVmaxはD256Nによって正常の10%に低下した。
4.UGT1遺伝子の共通エキソンに、日本人で遺伝子頻度0.006で存在する変異Y483D変異がUGT1A9に与える影響をプロポフォールとマイコフェノリック酸を基質として検討した。Y483Dは両基質の抱合活性を正常の約3分の1に低下させ、D256NはY483DよりもUGT1A9のこれらの活性をより強く低下させることが分かった

研究成果

• [雑誌論文] Conformational change of UGT1A1 by a novel missense mutation (p.L131P)causing Crigler-Najjar syndrome type I. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruo Y, et. al.
  • 雑誌名: J Pediatr Gastroenterol Nutr 46 ページ: 308-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational change of UGT1A1 by a novel missense mutation (p.L131P) causing Crigler-Najjar syndrome type (2008)
  • 著者名/発表者名: H., Takahashi, Y., Maruo, A., Mori, M., Iwai, H., Sato, Y., Takeuchi
  • 雑誌名: Pediatr Gastroenterol Nutr CONCERNED, YEAR 46(3) ページ: 308-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of D256N and Y483D on propofol glucuronidation by human UDP-glucuronosyltransferase(UGT1A9).
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, et. al.
  • 雑誌名: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology (掲載確定)(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of D256N and Y483D on propofol glucuronidation by human UDP-glucuronsyltransferase(UGT1A9)
  • 著者名/発表者名: H., Takahashi, Y., Maruo, A., Mori, M., Iwai, H., Sato, Y., Takeuchi
  • 雑誌名: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology CONCERNED, YEAR (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/db/pub_top.php