| 研究概要 |
アルドケト還元酵素(AKR)ファミリーの一つであるAKR1B10はヒト非小細胞肺癌組織において大量に誘導されることが報告されている。そこで、ヒト非小細胞肺癌細胞株におけるAKR1B10の発現をRT-PCRにより検討した結果、A549細胞では顕著な発現がみられる一方、H23細胞では極めて低い発現しか認められず、これらの細胞株がAKR1B10の発現調節機構を解析する上で有用なツールとなることがわかった。A549細胞よりAKR1B10遺伝子の5'-上流領域を単離し、その配列を解析した結果、アレル間において上流約650bp付近を中心にCCTTリピートからなるマイクロサテライトが存在した。しかしレポーターアッセイの結果、このマイクロサテライトはAKR1B10のbasa1での発現の調節には関与しないことが明らかとなった。一方、酸化的ストレスに応答する抗酸化物質応答配列(antioxidant response element,ARE)も5'-上流域に存在したことから、AREを介する転写を活性化することが知られているEthoxy quinをH23細胞に作用させたところ、AKR1B10の発現が上昇した。さらにレポーターアッセイにおいてAREを介する転写因子Nrf2を共発現させたところ、転写活性の上昇が認められた。このことからAKR1B10の発現調節にAREとNrf2が関与する可能性が示唆された。さらに活性酸素種の過酸化水素によりAKR1B10の発現が上昇することもわかった。すなわち細胞の癌化と密接な関係がある酸化ストレスがAKR1B10の発現調節において重要なファクターとなっていることが明らかとなった。本研究成果が薬物代謝酵素をターゲットとした薬剤の可能性を探る上で礎となることが期待される。
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