| 研究概要 |
急性骨髄性白血病(AML)などの種々の白血病やリンパ腫に由来する細胞株と、検体使用の同意を得た患者から分離した白血病・リンパ腫細胞を用いた。各細胞の増殖におけるNotchの関与を確かめるために,RT-PCR法やウエスタンブロット法を用いて,Notchの発現や活性化を調べた。Notch抑制が新たな分子標的治療となりうるか否かの可能性を探るため,Notch蛋白の活性化を阻害するガンマセクレターゼ阻害剤(GSI)を添加した培養プレートで、これらの細胞を培養し、増殖、分化、自己再生に対するGSIの効果を調べた。Tリンパ芽球性白血病(T-ALL)では、GSIがアポトーシスを誘導することが報告されたが,AMLやB細胞性リンパ腫においても,GSIがアポトーシスを誘導して,増殖抑制を起こす細胞があることを見出した。特に、GSIの感受性の高い、新規に樹立したリンパ腫細胞株を用いて,GSIの分子レベルでの作用機序を調べ,T-ALLの機序とは異なることを示した(Leukemia Research 2006)。
また、AML細胞におけるNotch活性化の原因を探るため、NOTCH1遺伝子の変異の有無を調べた。20例中1例において、PEST領域の変異を見出した。本例ではNotchの恒常的活性化が認められた。しかし、T-ALLでは約半数の症例にNOTCH1遺伝子変異があることが知られており,AMLとT-ALLとではNotch活性化のメカニズムが異なる可能性があることを示した(Leukemia ＆ Lymphoma 2006)。
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