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HIVはその補助受容体利用からCCR5を利用するR5ウイルスとCXCR4を利用するX4ウイルスに分類され、病態の悪化とともにR5ウイルスからX4ウイルスへシフトすると考えられているが、シフトが観察されないまま病態の悪化する個体も知られており、R5ウイルスからX4ウイルスへのシフトの病態における意義はよくわかっていない。本研究ではその中間体と考えられているCCR5とCXCR4を利用するR5X4ウイルスに着目して、シフトに関与するウイルスエンベロープ部位を決定するとともに病態におけるこれらのR5X4ウイルスの意義について研究を行った。前年度はR5X4ウイルスの代表株である89.6株からCCR5を優位に使用するCXCR4阻害剤耐性株を分離し、CXCR4からCCR5へのシフトに関与している部位がV3領域の11番目のアミノ酸であることを決定した。本年度はさらに臨床から分離されたR5X4株であるKMT株のCXCR4阻害剤耐性株を分離した。分離したウイルスはCXCR4阻害剤であるAMD3100に対し、野生株と比較して約5倍耐性を示した。そこでこのウイルスのV3領域近傍のアミノ酸配列を確認したが、野生株のKMT株と同様の配列を示しており、この耐性株はV3領域のアミノ酸置換による補助受容体のシフトを誘導せず、補助受容体利用は維持したまま耐性を獲得している可能性が示唆された。現在V3領域以外の領域のCXCR4阻害剤耐性に関与する領域を確認中である。このようにシフト誘導能は感染個体内のウイルス株依存的であり、安定した補助受容体利用性を有しシフトがおこりにくい株と、補助受容体利用性が不安定でシフト誘導がおこりやすい株の存在が示唆され、インビトロでシフト誘導能を予測することが可能であることを示した。今後はさらに種々のウイルス株のシフト能力についてさらに検討を重ねていきたい。
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