研究課題
基盤研究(C)
薬物代謝酵素活性の個人差には近年遺伝子多型の観点から精力的な研究がなされた。しかし、既知の変異アレルを除外した野生型の遺伝子型を持つ患者においても、多くの薬物代謝酵素活性の値には大きな個人差が認められるため、その原因については代謝酵素の基礎発現量に関わる環境あるいは発現調節機構の遺伝変異の存在が注目され、再び代謝活性評価法の個人での評価の重要性が見直されている。我々は、内因性コルチゾールの6β位水酸化反応がCYP3A4分子種により行われることに注目し、コルチゾールから6B水酸化への部分代謝クリアランスを評価する方法により、正常人、肝硬変患者およびCYP3A4阻害薬による薬物代謝酵素活性の変化を評価した。本研究の目的は、この手法を発展させ、新規の尿中ステロイドホルモン代謝体の一斉分析により、同時に複数の肝薬物代謝酵素活性を評価する方法を確立することにある。内因性ステロイドホルモンは生涯ほぼ恒常的に存在する物質であるため、これらを基質とするCYP分子種による部位特異的な水酸化反応が存在し、その代謝体が尿中に回収される。初年度に当たる平成18年には他のCYP分子種と関連する可能性のある尿中ステロイド代謝体の同定の確立を行った。対象となるCYP分子種は、これまでin vitro実験でCYPによる代謝の関与が示唆されているCYP2C19によるプロゲステロンの2位水酸化反応とテストステロンの17位水酸化反応に関係する。CYP1A2によるエストラジオールの2-,4,および16α位の水酸化反応などである。LC-MS測定法の方法論的な基礎検討として、本年度は健常人尿を試料として、測定条件の検討が、まず従来のUV検出法により行われた。また、in vitro試験では各種CYP分子種による各ステロイド代謝体形成経路への寄与度も基質阻害、抗体による阻害、組み替え体分子種による代謝活性比較などの手法により検討された。また、研究協力者の医療機関における研究プロトコールの倫理委員会申請に向けた検討が行われた。
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