喫煙の血管新生に対する影響 -アリルハイドロカーボン受容体の役割の解明-

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18590553
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 市原 佐保子 三重大学, 生命科学研究支援センター, 助手 (20378326)
• 研究分担者: 山田 芳司 三重大学, 生命科学研究支援センター, 教授 (90333286) ; 室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503) ; 市原 学 名古屋大学, 医学系研究科, 助教授 (90252238)
• キーワード: 血管新生 / 喫煙 / 低酸素 / 転写因子

研究概要

タバコが及ぼすヒトの健康への影響として、慢性閉塞性肺疾患や種々の癌の発症の他に、虚血性心疾患や脳血管障害が喫煙者に多いことが疫学研究で明らかにきれている。喫煙による心血管系疾患の発症メカニズムを解明し、発症予防の早期確立を目指すことが医学的・社会的に重要であるという観点から、タバコの粒子相成分の1つであるベンツピレン等が結合するアレルハイドロカーボン受容体(Ah受容体)に着目し、喫煙に起因する疾患発症や進展過程における分子メカニズムの解明を行った。まず、AHR遺伝子欠損マウス(AHR-/-)マウス(n=8)と野生型マウス(n=8)に対し、大腿動脈結紮を施行し下肢虚血モデルを作成した。手術後1週間後より、AHR-/-マウスにて血流の著しい改善がレーザードップラー法にて確認され、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のタンパク発現はAHR-/-マウスにて有意に増加していた。さらに、HIF1A-ARNT複合体のDNA結合活性は、野生型マウスに比べ、AHR-/-マウスにて有意に増加し、クロマチン免疫沈降法でも、AHR-/-マウスにおけるVEGFのプロモーター領域へのARNTの結合活性の増加が確認された。以上の結果から、Ah受容体が欠損すると、Ah受容体と2量体を形成するARNTが低酸素反応性因子であるHIF1Aとの2量体形成に移行し、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の転写活性を高めることにより、血管新生を促進することを見出し、米国心臓病学会(AHA)で発表した。さらに、成長因子投与による血管新生促進効果を確認した(ATVB 2006・2007)。また、低酸素ストレスや酸化ストレス応答に関連する転写因子の活性化と心血管系疾患の発症や病態進展への関与を報告した(JMCC BBRC 2006)。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic angiogenesis using novel vascular endothelial growth factor-E/human placental growth factor chimera genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Kondo T, Kobayashi K, Aoki M, Numaguchi Y, Shibuya M, Murohara T
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 27 ページ: 99-105
• [雑誌論文] Attenuation of cardiac dysfunction by a PPAR-α agonist is associated with down-regulation of redox-regulated transcription factors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichihara S, Obata K, Yamada Y, Nagata K, Noda A, Ichihara G, Yamada A, Kato T, Murohara T, Yokota M
  • 雑誌名: Journal of Molecular Cellular Cardiology 41 ページ: 318-329
• [雑誌論文] Effects of exposure of rat dams to 1-bromopropane during pregnancy and lactation on growth and sexual maturation of their offspring. (2006)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi K, Kitoh J, Tsukamura H, Maeda KI, Wang H, Li W, Ichihara S, Nakajima T, Ichihara G
  • 雑誌名: Toxicology 224 ページ: 219-228
• [雑誌論文] Combination of in vivo angiopoietin-1 gene transfer and autologous bone marrow cell implantation for functional therapeutic angiogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Kondo T, Inoue N, Aoki M, Mizuno M, Komori K, Yoshida J, Murohara T
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 26 ページ: 1465-1472
• [雑誌論文] Pitavastatin improves cardiac function and survival in association with suppression of the myocardial endothelin system in a rat model of hypertensive heart failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saka M, Obata K, Ichihara S, Cheng XW, Kimata H, Nishizawa T, Noda A, Izawa H, Murohara T, Nagata K, Yokota M
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 47 ページ: 770-779
• [雑誌論文] Attenuation of oxidative stress and cardiac dysfunction by bisoprclol in an animal model of dilated cardiomyopathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichihara S, Yamada Y, Ichihara G, Kanazawa H, Hashimoto K, Kato Y, Matsushita A, Oikawa S, Yokota M, Iwase M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 350 ページ: 105-113
• [図書] バイオ解析・診断技術のテーラーメイド医療への応用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 市原佐保子, 横田充弘
  • 総ページ数: 87-98
  • 出版者: シーエムシー出版