イオンチャネル再生療法による心不全制御の実験的研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18590788
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 庭野 慎一 北里大学, 医学部, 准教授 (70282978)
• 研究分担者: 庭野 裕恵 北里大学, 医学部, 助教 (00293233)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 心筋炎 / 電気的リモデリング / 酸化ストレス / イオンチャネル

研究概要

本研究は、不全心筋がイオンチャネルの発現低下による活動電位延長とCa^<2+>過負荷による心筋傷害の悪循環に陥っていることに着目し、発現の低下したイオンチャネルの再生によって心不全を制御できるか否かを検討することを目的とした。心不全モデルとしてはLewisラットにブタ心筋ミオシンを感作させて作成する自己免疫性心筋炎ラット(EAM)を用い、その急性期(感作後14-21日)に一過性外向きK+チャネル(Ito)の発現低下を主機序とする活動電位延長が起こっていることを確認した。予備研究として、活動電位を短縮する薬物(KATPチャネル開口薬:ニコランジル・メキシレチン)の投与実験を行い、急性期の活動電位短縮と慢性期の心機能改善を確認した。Ito遺伝子(Kv4.2, KChiP2)導入のためのプラスミド(ベクターはPires-hrGFP-1a)を作成し、NIH3T3細胞、oocyteへのItoチャネルのtransfectを確認できたが、Gene-gunによるラット心筋表面への打ち込みでは十分なチャネル発現を得ることが出来ず、心筋の活動電位を変化させるには至らなかった。予備研究において、急性期の活動電位を修飾することで心不全を治療する可能性を示すことが出来たが、Gene-gunによる遺伝子移入には限界があり、今後はチャネルをtransfectした細胞の移植など、チャネル再生のための新たな方法論を検討する必要があると考えられた

研究成果

• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide (ANP) suppresses acute atrial electrical remodeling in the canine rapid atrial stimulation model (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Niwano S, Niwano H, Imaki R, Satoh D, Masaki Y, Nakazato K, Soma K, Izumi T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 123 ページ: 147-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the Electrophysiologic Study (EPS)-Guided Preventive Therapy for the Management of Ventricular Tachyarrhythmias in Patients with Heart Failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwano S, Fukaya H, Yuge M, Imaki R, Hirasawa S, Sasaki T, Yumoto Y, Inomata T, Izumi T.
  • 雑誌名: Circ J 72 ページ: 268-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhomogenic effect of bepridil on atrial electrical remodeling in a canine rapid atrial stimulation model (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukaya H, Niwano S, Satoh D, Masaki Y, Niwano H, Kojima J, Moriguchi M, Izumi T.
  • 雑誌名: Circ J 72 ページ: 318-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutral endopeptidase inhibitor suppresses the early phase of atrial electrical remodeling in a canine rapid atrial pacing model (2008)
  • 著者名/発表者名: Imaki R, Niwano S, Niwano H, Satoh D, Yoshida T, Masaki Y, Izumi T.
  • 雑誌名: Indian Pacing Electrophysiol J. Apr 1 ; 8(2) ページ: 102-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of nifekalant on refractory life-threatening ventricular arrhythmias in patients with cardiopulmonary resuscitation or during the perioperative state (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa S, Niwano S, Kishihara J, Kiryu M, Imaki R, Izumi T.
  • 雑誌名: J Arrhythmia 24 ページ: 141-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] ICD Therapy for Idiopathic Ventricular Fibrillation in Japan -The ICD-Web Registry administered by the Japanese Heart Rhythm Society (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Nitta T, Imai K, Kurita T, Kobayashi Y, Niwano S, Watanabe S, Soejima K, Abe H.
  • 雑誌名: J Arrhythmia 24 ページ: 133-140
  • 査読あり
• [学会発表] Radical scavengers prevent the development of electrical remodeling in myocarditis model by suppressing reactive oxygen species (ROS), JMCC 45, S4-S5(2008). (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwano S, Sasaki S, Niwano H, Fukaya H, Izumi T.
  • 学会等名: 国際心臓研究学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] Angiotensin II receptor blocker suppresses the Oxydative Stress, Tissue Inflamation, and Atrial Electrical Remodeling in the Canine Experimental Model. JMCC 45, S13(2008) (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukaya H, Niwano S, Niwano H, Masaki M, Kiryu M, Sato D, Moriguchi M, Izumi T.
  • 学会等名: 国際心臓研究学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] Effect of nifekalant on refractory life-threatening ventricular arrhythmia in patients with cardiac pulmonary resuscitation or perioperative state. JMCC 45, S14(2008) (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiryu M, Niwano S, Kishihara J, Imaki R, Hirasawa S, Izumi T.
  • 学会等名: 国際心臓研究学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] Angiotensin II Receptor Blocker Suppresses the Electrical and Structural Remodeling through the Suppression of Oxidative Stress and Inflammation in the Canine Atrial Fibrillation Model. Eur Heart J 29, 473s(2008) (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukaya H, Niwano S, Niwano H, Masaki Y, Kiryu M, Kurokawa S, Hatakeyama Y, Yumoto Y, Moriguchi M ,Izumi T.
  • 学会等名: 欧州心臓病学会
  • 発表場所: ドイツ
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] The importance of the phase of administration of radical scavenger to prevent the electrical and structural remodeling in rat experimental autoimmune myocarditis. Eur Heart J 29, 372s(2008) (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwano S, Sasaki S, Niwano H, Kurokawa S, Fukaya H, Izumi T.
  • 学会等名: 欧州心臓病学会
  • 発表場所: ドイツ
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] Spectral Analysis of the Fibrillation Waves in Body Surface ECG can Predict the Effects of Antiarrhythmic Agents for Atrial Fibrillation. Circ J 72, supple I-451(2008) (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwano S, Sasaki T, Kurokawa S, Fukaya H, Hatakeyama Y, Yumoto Y, Niwano H, Izumi T.
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] Long-term Prognosis of the Patients with Frequent Type of Ventricular Arrhythmias Originating from the Right Ventricular Outflow Tract (RVOT). Circ J 72, supple I-562-563(2008) (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwano S, Fukaya H, Kurokawa S, Hatakeyama Y, Yumoto Y, Moriguchi M, Niwano H, Izumi T.
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080300