| 研究概要 |
エリスロポエチン(EPO)は赤血球の前駆細胞の増殖・分化に必須のサイトカインである。本研究の目的はEPOが虚血心筋保護効果のみならず、非虚血性心筋症(抗ガン剤,ドキソルビシン誘発性心筋症、大型陳旧性心筋梗塞由来心筋症ならびに腎不全由来心筋症)に対しても心機能改善効果を持ち、その作用機序は赤血球増大作用や抗アポトーシス作用とは別の抗心筋細胞変性作用、抗線維化作用、抗細胞浸潤作用等であるということ証明することである。
【研究1】EPOはドキソルビシン誘発性心筋症モデルマウスで心筋細胞の変性・線維化・細胞浸潤を予防し、左室の拡張によるリモデリング、収縮機能等の心機能ならびに予後を著明に改善した。そのメカニズムは抗アポトーシス作用ではなく、低下したGATA-4の保持、発現増大したCox-2の正常化作用、EPO受容体の発現増大を介したERK系の活性化である。同じ心筋症モデルに対する顆粒球コロニー刺激因子の効果においてもEPOと同様の分子メカニズムを確認した。
【研究2】EPOは大型陳旧性心筋梗塞由来心筋症モデルマウス対し、左室の拡張によるリモデリングを予防しかつ収縮能等の左心機能を改善した。これらのメカニズムとしては抗アポトーシス作用よりは、Stat、AktおよびEPO受容体発現の誘導を介した障害性サイトカインの産生予防や酸化ストレスの減弱が重要と思われた。またドキソルビシン誘発性心筋症モデルマウスと異なり、GATA4やCox-2の関与は見られなかった。
【研究3】培養心筋細胞においてもEPOはin vivoと同様のメカニズムで心筋細胞の障害を予防した。
【研究4】静脈注射されたEPOと同様にEPOを浸み込ませたgelatin sheetはウサギ心筋梗塞モデルで有効性を示し、今後非虚血性モデルへの応用の展望が開かれた。
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