| 研究概要 |
Rrapamycin(sirolimus)による血管再構築抑制の適正化と酸化的DNA塩基損傷修復の修飾効果を検討する本研究において、ラパマイシンを用いたdrug-eluting stent(DES)による新生内膜形成の抑制と血管リモデリングの成立過程を検討した。DESの挿入により好中球活性酸素種(ROS)の産生亢進と抗炎症機序の増幅が生じることを確認した。合わせてこの反応は、アンジオテンシン受容体拮抗薬の併用により増幅されることを確認した。一方、塩基除去修復(base excision repair: BER)機構の主要な酵素であるAP endonuclease(Apel/refl)に関する検討では、確実な成果を得ることができた。すなわち、分離ヒト白血球よりRNAを抽出しNestPCRにより新たにApelDNAを精製した。平行して作成したプラスミドを用い,リポフェクタミン法でT293cellにtransfectionし、導入を確認した。pcDNA/Apel、pcDNA/LacZのadenovirusへの組み込みに成功し,傷害血管局所にApelを過剰発現させることを可能にした。同時に行なったマウスワイヤー傷害血管モデルの解析では,非障害血管に比し、ワイヤー傷害血管局所においてApel geneの著明な発現亢進が確認され,血管傷害・血管リモデリングの過程においてApelが重要な役割を担うことが明らかになった。これらの成績から,塩素除去修復(base excision repair: BER)機構の調節による抗酸化修復機序が,生体において抗動脈硬化作用を発揮する新たな過程が明らかにされた。血管リモデリングの抑制において血管再構築抑制の適正化と酸化的DNA塩基損傷修復の修飾は新たな治療ターゲットとして期待される。
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