エリスロポエチン誘導体を用いた血管再生と心筋保護に関する基礎研究ならびに臨床治験

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18590806
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 加藤 公則 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00303165)
• 研究分担者: 塙 晴雄 新潟大学, 医歯学系, 講師 (40282983) ; 仲澤 幹雄 新潟大学, 医歯学系, 教授 (80143759) ; 鳥羽 健 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (60313540) ; 相澤 義房 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50143780)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: エリスロポエチン / 血管再生 / ヘプシジン / 急性心筋梗塞 / アシアロエリスロポエチン

研究概要

I.エリスロポエチン(EPO)誘導体の血管再生における機序に関する基礎検討
(1)アシアロEPO(A-EPO)の作用機序:A-EPOの虚血下肢救肢効果は、ほぼ骨髄細胞移植治療に匹敵した。A-EPOは、骨格筋のBC1-XLの増加を介して抗アポトーシス効果を誘導し、また骨格筋のPLGF産生の増加を介して血管新生効果を惹起することで虚血下肢を救済した。(2)A-EPO,EPOのラット冠動脈虚血再灌流モデルに対する効果:心筋虚血に対する効果を、モデル作成直後から、Osmotic pumpを用いて500IU/kg/日のEPOまたはA-EPOの3週間持続投与を行ったところ、心筋壊死範囲の縮小を認め、EPOに比べA-EPOの効果がより強かった。実際に、A-EPO群においては、VEGF,CD31,eNOS,Bc1-XLなどのmRNAが増加しており、A-EPOによる直接的な抗アポトーシス効果と間接的な血管再生効果によると推定された。
II.急性心筋梗塞患者に対するEPO投与を用いた臨床治験
(1)症例登録状況:新潟大学8例、昭和大学20例、獨協大学1例、新潟こばり病院4例の合計33例(2)EPO投与による短期効果(1ケ月以内):EPO12,000IU30分の点滴静注投与による影響について、EPO投与12例と非投与11例において検討した。赤血球数、血圧の推移は2群間に有意な差はなく、当初、懸念された多血症や高血圧などの有害事象は認められなかった。(3)EPO投与による長期効果(6ケ月):現時点において最終評価はしていない。今年8月でこのプロトコールは中止として、心筋シンチ解析センターにてその長期効果を検討する予定である。(4)血中hepcidin濃度:鉄吸収においてhepcidinは中心的な役割を果たしている。今回、急性心筋梗塞においてもhepcidinの血中濃度の推移が特徴的であることを突き止めた(論文投稿準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Alteration of IL-17 Related Protein Expressions in Experimental Autoimmune Myocarditis and Inhibition of IL-17 by IL-10-Ig Fusion Gene Transfer (2008)
  • 著者名/発表者名: Chang, H, Hanawa, H, Yoshida, T, Hayashi, M, Liu, H, Ding, L, Otaki, K, Hao, K, Yoshida, K, Kato, K, Toba, K, Kodama, M, Maruyama, H, Miyazaki, J, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Circ J 72(5) ページ: 813-819
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serum erythropoietin level as a marker of limb ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, T. Kato, K., 他16名
  • 雑誌名: Int J Cardiol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors of critical limb ischemia after autologous bone marrow implantation (2007)
  • 著者名/発表者名: Oda, M. Kato, K., 他15名
  • 雑誌名: J Cardiol 50 ページ: 235-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum erythropoietin level as a marker of limb ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, T, Kato, K, Toba, K, Oda, M, Isoda, M, Asami, F, Ikarashi, N, Yanagawa, T, Moriyama, M, Higashimura, M, Kitajima, T, Otaki, K, Takayama, T, Hirono, S, Okura, Y, Hanawa, H, Kodama, M, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of outpatients with systolic dysfunction in a Japanese community by total enumeration (2007)
  • 著者名/発表者名: Okura, Y, Ohno, Y, Suzuki, K, Taneda, K, Ramadan, MM, Mitsuma, W, Tanaka, K, Kashimura, T, Ito, M, Ishizuka, O, Kato, K, Hanawa, H, Honda, Y, Kodama, M, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Circ J 71(7) ページ: 1004-1012
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of outpatients with isolated diastolic dysfunction and evaluation of the burden in a Japanese community: Sado Heart Failure Study (2007)
  • 著者名/発表者名: Okura, Y, Ohno, Y, Ramadan, MM, Suzuki, K, Taneda, K, Obata, H, Tanaka, K, Kashimura, T, Ishizuka, O, Kato, K, Hanawa, H, Honda, Y, Kodama, M, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Circ J 71(7) ページ: 1013-1021
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prognostic factors for critical limb ischemia after autologous bone marrow implantation (2007)
  • 著者名/発表者名: Oda, M, Kato, K, Toba, K, Otaki, K, Kitajima, T, Ikarashi, N, Yanagawa, T, Higashimura, M, Asami, F, Isoda, M, Ozawa, T, Moriyama, M, Hirono, S, Okura, Y, Hanawa, H, Kodama, M, Aizawa, Y
  • 雑誌名: J Cardiol 50(4) ページ: 235-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Erythroid cells play essential roles in angiogenesis by bone marrow cell implantation (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Toba K, Kato K, et. al.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 40 ページ: 629-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythroid cells play essential roles in angiogenesis by bone marrow cell implantation (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, T, Toba, K, Kato, K, Minagawa, S, Saigawa, T, Hanawa, H, Makiyama, Y, Moriyama, M, Honma, K, Isoda, M, Hasegawa, G, Naito, M, Takahashi, M, Aizawa, Y
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 40(5) ページ: 629-638
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Marked decrease of plasma VEGF after implantation of autologous bone marrow mononuclear cells in a patient with critical limb ischemia-a case report (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, T, Kato, K, Sanada, H, Makiyama, Y, Saigawa, T, Souda, S, Hashimoto, S, Furukawa, T, Toba, K, Kodama, M, Fujiwara, H, Namura, O, Hayashi, J, Yoshimura, N, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Angiology 57(2) ページ: 235-239
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The optimal cut-off point of C-reactive protein as an optional component of metabolic syndrome in Japan (2006)
  • 著者名/発表者名: Oda, E, Oohara, K, Abe, A, Veeraveedu, PT, Watanabe, K, Kato, K, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Circ J 70(4) ページ: 384-388
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gender differences in correlations among cardiovascular risk factors (2006)
  • 著者名/発表者名: Oda, E, Abe, M, Kato, K, Watanabe, K, Veeraveedu, PT, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Gend Med 3(3) ページ: 196-205
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardioprotective effects of recombinant human erythropoietin in rats with experimental autoimmune myocarditis (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuma, W, Ito, M, Kodama, M, Fuse, K, Okamura, K, Minagawa, S, Kato, K, Hanawa, H, Toba, K, Nakazawa, M, Aizawa, Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 344(3) ページ: 987-994
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanism that underlie the angiogenesis by bone marrow implantation, and an application of erythropoietin for angiogenic therapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato, K, Toba, K, Oda, M, Ikarashi, N, Minagawa, S, Isoda, M, Aizawa, Y
  • 雑誌名: J Jpn Coll Angiol 46 ページ: 595-601
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hydrodynamic-based delivery of an interleukin-22-Ig fusion gene ameliorates experimental autoimmune myocarditis in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Chang, H, Hanawa, H, Liu, H, Yoshida, T, Hayashi, M, Watanabe, R, Abe, S, Toba, K, Yoshida, K, Elnaggar, R, Minagawa, S, Okura, Y, Kato, K, Kodama, M, Maruyama, H, Miyazaki, J, Aizawa, Y
  • 雑誌名: J Immunol 177(6) ページ: 3635-3643
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Ex Vivo Expanded Erythroblast-Transplantation(Autologous)Therapy, EVEETA, a Novel Remedy for Severe Limb Ischemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Masato, Oda, Kiminori, Kato, Ken, Toba, Tsugumi, Takayama, Keita, Otaki, Takao, Yanagawa, Noboru, Ikarashi, Takuya, Ozawa, Satoru, Hirono, Haruo, Hanawa, Yoshifusa, Aizawa
  • 学会等名: The 72nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 年月日: 20080328-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Intravenous erythropoietin administration attenuated monocrotaline-induced rat pulmonary hypertension (2008)
  • 著者名/発表者名: Noboru, Ikarashi, Kiminori, Kato, Ken, Toba, Tsugumi, Takayama, Masato, Oda, Keita, Otaki, Takao, Yanagawa, Fuyuki, Asami, Takuya, Ozawa, Satoru, Hirono, Haruo, Hanawa, Makoto, Kodama, Yoshifusa, Aizawa
  • 学会等名: The 72nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 年月日: 20080328-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Expression of hepcidin increases in cardiomyocytes under myocarditis and myocardial infarction (2008)
  • 著者名/発表者名: Haruo, Hanawa, Manabu, Isoda, Ritsuo, Watanabe, Tsuyoshi, Yoshida, Keita, Otaki, Kiminori, Kato, Yuji, Okura, Makoto, Kodama, Yoshifusa, Aizawa
  • 学会等名: The 72nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 年月日: 20080328-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Asialoerythropoietin is a hopeful drug for angiogenesis therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Noboru, Ikarashi, Kiminori, Kato, Ken, Toba, Keita, Otaki, Masato, Oda, Takao, Yanagawa, Manabu, Isoda, Shiro, Minagawa, Takuya, Ozawa, Takashi, Saigawa, Haruo, Hanawa, Makoto, Kodama, Yoshifusa, Aizawa
  • 学会等名: The 71st Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 年月日: 20070315-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Asialoerythropoietin is a Hopeful Drug for Angiogenesis Therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 登、加藤公則、他
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2007-03-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Asialoerythropoietin showed cardioprotective effects on ischemia-reperfusion injury model in mouse (2006)
  • 著者名/発表者名: Fuyuki, Asami, Manabu, Isoda, Kiminori, Kato, Masato, Oda, Keita, Otaki, Noboru, Ikarashi, Takao, Yanagawa, Takuya, Ozawa, Satoru, Hirono, Haruo, Hanawa, Yoshifusa, Aizawa
  • 学会等名: The 72nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 年月日: 20060328-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/in1/godoproject/saisei.html