遺伝子トラップ法によるメタボリックシンドローム心血管合併症に対する治療戦略の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18590828
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学研究科, 助手 (00359275)
• 研究分担者: 長谷川 浩二 京都医療センター臨床研究センター, 展開医療研究部, 部長 (50283594)
• キーワード: レトロウイルス / 遺伝子トラップ / 脂肪細胞 / セロトニン / インスリン

研究概要

申請者らは、レトロウイルスを用いた遺伝子トラップ法を応用して、脂肪細胞の分化を指標に、その原因遺伝子を明らかにするシステムを開発した。その結果、機能不明の遺伝子を含む、多くの候補遺伝子を同定しつつある。セロトニン産生の律速酵素であるtryptophan hydroxylase 1(TPH1)が変異を受けた前駆脂肪細胞が脂肪細胞に分化せず、セロトニンの2A受容体拮抗薬において、生理的な脂肪細胞分化が阻害されることを確認した。さらに、TPH1欠損マウスにおいて高脂肪食を負荷した際に、脂肪細胞分化が起こらず、既存の脂肪細胞が肥大するために、より大きな脂肪細胞が生じることを認めた(投稿準備中)。また、上記の遺伝子トラップ法においてTGF-betaのシグナル伝達を抑制するTG-interacting factor(TGIF)も脂肪細胞分化に必要であることを見いだした。TGF-betaはSmad2,3の活性化により脂肪細胞分化を抑制するが、その一方で脂肪細胞から分泌されることが知られている。そこで、脂肪細胞分化に際しては、何らかの因子がTGF-betaに拮抗的にはたらくことが推察されてきた。我々は、インスリン刺激によるAktのリン酸化がTGIF蛋白の安定性を起こすこと、さらに、PPAR-gammaアゴニストによって転写と翻訳の亢進によりTGIFの発現レベルが上昇することを見いだした。またインスリンによってTGIFのDNA結合能も上昇した。以上のことにより、インスリン、PPAR-gamma刺激によってTGF-betaのシグナル伝達を抑制することが、脂肪細胞の分化に重要であることを見いだした(投稿準備中)。また、肥満者、正常者において血漿エンケファリンの濃度測定を開始した。さらにインスリン抵抗性を惹起させる遺伝子としてFilamin、Thymosin-beta4、PDGS遺伝子を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Trichostatin A induces myocardial differentiation of monkey ES cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hosseinkhani M, Hasegawa K, Ono K, Kawamura T, Takaya T, Morimoto T, Wada H, Shimatsu A, Prat SG, Suemori H, Nakatsuji N, Kita T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 356 ページ: 386-391
• [雑誌論文] CCN1 protects cardiac myocytes from oxidative stress via β1 integrin-Akt pathway. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Togi K, Matsumae H, Nakashima Y, Kojima Y, Yamamoto Y, Ono K, Nakamura T, Kita T, Tanaka M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 355 ページ: 611-618
• [雑誌論文] Leptin induces elongation of cardiac myocyte and causes eccentric left ventricular dilatation with compensation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ono K, Kawamura T, Wada H, Kita T, Shimatsu A, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Am J Physiol (in press)
• [雑誌論文] Three catheter-based strategies for cardiac delivery of therapeutic gelatin microspheres. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hoshino K, Kimura T, De Grand AM, Yoneyama R, Kawase Y, Houser S, Ly HQ, Kushibiki T, Furukawa Y, Ono K, Tabata Y, Frangioni JV, Kita T, Hajjar RJ, Hayase M.
  • 雑誌名: Gene Ther. 13 ページ: 1320-1327
• [雑誌論文] Histone acetyltransferase activity of p300 is required for the promotion of left ventricular remodeling (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Kawamura T, Morimoto T, Ono K, Wada H, Kawase Y, Matsumori A, Nishio R, Kita T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Circulation. 113 ページ: 679-690