WNKキナーゼの解析による高血圧発症機序の解明と治療戦略

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18590883
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 頼 建光 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (80334431)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: WNKキナーゼ / 偽性低アルドステロン症II型 / ノックインマウス / ノックアウトマウス / Na-Cl共輸送体 / OSR1 / SPAK / 高血圧

研究概要

高血圧を示す遺伝性疾患である偽性低アルドステロン症II型(PHAII)の原因遺伝子WNK キナーゼの解析を通じて、腎臓においてWNK-OSR, SPAK-NCCリン酸化シグナル伝達系という新規の血圧調節系が存在することを発見した。この系は塩分の摂取量の増減に応じて腎臓遠位尿細管での塩分再吸収を調節することで血圧を上下させる。さらにこの系の破綻が原因となった高血圧の発症機序も明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dietarysalt regulates the phosphorylation ofOSR1/SPAK kinases and the sodiumchloride cotransporter throughaldosterone (2008)
  • 著者名/発表者名: Chiga M, Rai T, Yang SS, Ohta A,Takizawa T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Kidney Int 74 ページ: 1403-1409
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis ofpseudohypoaldosteronism type II : generation and analysis of a Wnk4^<D561A/+> knockin mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang SS, Morimoto T, Rai T, Chiga M,Sohara E, Ohno M, Uchida K, Lin SH,Moriguchi T, Shibuya H, Kondo Y, SasakiS, Uchida S
  • 雑誌名: Cell Metab 5(5) ページ: 331-44
• [雑誌論文] Barttin binds to the outerlateral surface of the ClC-K2 chloride channel (2007)
  • 著者名/発表者名: Tajima M, Hayama A, Rai T, Sasaki S,Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 362(4) ページ: 858-64
• [雑誌論文] Overexpression ofhuman WNK1 increases paracellularchloride permeability and phosphorylation of claudin-4 in MDCKII cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta A, Yang SS, Rai T, Chiga M, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 349(2) ページ: 804-8
• [雑誌論文] Pathogenesis andtreatment of autosomal-dominantnephrogenic diabetes insipidus caused by an aquaporin 2 mutation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Rai T, Yang SS, Uchida K,Nitta K, Horita S, Ohno M, Harada A,Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 103(38) ページ: 14217-22
• [雑誌論文] Intracellular localization of ClCchloride channels and their ability toform hetero-oligomers (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Rai T, Hayama A, Sohara E,Suda S, Itoh T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: J Cell Physiol 206(3) ページ: 792-8
• [学会発表] Targeted Disruption of the Wnk4 GeneReduced the Phosphorylation ofOSR/SPAK and Na-Cl Cotransporter in Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Akihito Ohta, Tatemitsu Rai, 他6名
  • 学会等名: Renal Week 2008
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] WNK1 Activity to OSR1 in COS Cells IsRegulated Not by Hypotonicity but byLow Chloride (2008)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Naito, Tatemitsu Rai, 他5名
  • 学会等名: Renal Week 2008
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] WNK4ノックアウトマウス、作製と解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 太田哲人, 頼建光, 他6名
  • 学会等名: 第14回分子腎臓研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] Na-Cl共輸送体(NCC)のリン酸化は WNK4-OSR1/SPAK-NCCリン酸化刺激伝達系を介し経口NaCl摂取量により制御される (2008)
  • 著者名/発表者名: 千賀宗子, 頼建光, 他5名
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080500
• [学会発表] 低浸透圧ストレスはOSR1/SPAKを持続的にリン酸化する (2008)
  • 著者名/発表者名: 内藤省太郎, 頼建光, 他4名
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080500
• [学会発表] Molecularpathogenesis ofpseudohypoaldosteronism type II : analysis of a Wnk4D561A/+ knock-in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Rai T, 他12名
  • 学会等名: 第13回分子腎臓研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070900
• [学会発表] Molecularpathogenesis of pseudohypoaldosteronism tupe II : generation and analysis of a Wnk4D561A/+knock-in mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Rai T, 他11名
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20070500
• [学会発表] Generation andanalysis of Wnk4D561A/+ knock-in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Rai T, 他11名
  • 学会等名: ISN-Nature Genetics ForefrontsSymposium on Nephrogenetics : fromDevelopment to Physiology
  • 発表場所: Danvers USA
  • 年月日: 20070300
• [学会発表] WNK1発現MDCKII細胞におけるparacellularのCl透過性とclaudin4のに関する検討 (2006)
  • 著者名/発表者名: 太田哲人,頼建光, 他3名
  • 学会等名: 第12回分子腎臓研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060900
• [学会発表] WNK1遺伝子の強発現により細胞間のchloride透過性は亢進し、claudin4はリン酸化が増加する (2006)
  • 著者名/発表者名: 太田哲人, 頼建光, 他3名
  • 学会等名: 第49回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060600