研究課題
基盤研究(C)
まず、近位尿細管におけるメガリン依存性エンドサイトーシスとリン酸再吸収調節ホルモンであるFGF23の作用との関連について検討を試みた。メガリンのリガンドの一つで、他のリガンドの結合を阻害するreceptor associated protein(RAP)の可溶型分子のヒスチジンタグ融合蛋白質を恒常的に発現するCHO細胞を樹立し(CHO-His-sRAP)、ヌードマウスに移植することにより、メガリン機能撹乱モデルを作製した。FGF23の機能獲得型変異体であるFGF23[R179Q]を恒常的に発現するCHO細胞も合わせて樹立した。これらの細胞の担癌マウスを用いた解析から、メガリン機能の異常に伴う過リン酸尿、低リン血症においては、種々の遺伝性低リン血症の場合とは異なり、血中FGF23値は上昇していないことが示唆された。この知見は、ヒトのFanconi症候群などの近位尿細管機能障害にともなう低リン血症において、血中FGF23値がむしろ低下しているという臨床データと良く一致していた。最近、FGF23がFGF受容体及びKlothoと複合体を形成することにより、腎臓からのリン酸排泄量を増加させることが報告された。しかしながら、細胞外液中のリン酸濃度がFGF23の作用に及ぼす影響については検討されていなかった。そこで、ヒト胎児腎尿細管由来の細胞株HEK293を用いて、細胞外のリン酸濃度がFGF23シグナルに及ぼす影響を検討した。その結果、細胞外リン酸濃度の変化によりひきおこされるシグナルと、FGF23シグナルにおいて、その下流のネットワークに共通性が存在することが示唆された。
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