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2006 年度 実績報告書

家族性アミロイドポリニューロパチーに対する新規薬物療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18590932
研究種目

基盤研究(C)

研究機関信州大学

研究代表者

関島 良樹  信州大学, 医学部附属病院, 助教授 (60322715)

研究分担者 矢崎 正英  信州大学, 医学部附属病院, 講師 (70372513)
キーワードタンパク質 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 薬学 / 遺伝子 / アミロイド / ミスフォールディング / トランスサイレチン
研究概要

トランスサイレチン(TTR)アミロイドは,TTRの四量体が単量体に解離し,解離した単量体が変性することにより線維が形成される.我々はまず,既に薬剤として認可されており,ヒトへの臨床応用が可能な低分子化合物の変異TTRに対する四量体安定化作用,アミロイド線維形成阻害作用を,遺伝子組み換えTTRを用いてスクリーニングした.その結果,diflunisalとflufenamic acidが強力なTTR四量体安定化作用とアミロイド線維形成阻害作用を有することを見いだした.
次に37名のFAP患者と対照者の血清を用いて,血清中TTRの安定性を評価した.更に,diflunisalとflufenamic acidをFAP患者の血清に添加し,血清中TTR安定化作用を比較した.その結果,FAP患者の血清中TTRは対照者に比べ有意に不安定であることを見いだした.diflunisalとflufenamic acidの血清中TTR安定化作用に関しては,diflunisalの効果が優れており,diflunisalを添加したFAP患者血清中TTRは対照者の血清中TTRと比較しても有意に安定であった.
これらの結果から,信州大学倫理委員会の承認を得た後,diflunisalを用いたFAP患者に対する第二相臨床試験を開始した.具体体には,インフォームドコンセントを得た後,diflunisal 500mg/日を経口投与し,diflunisalの血中濃度,血清TTR四量体に対する安定化作用,臨床症状に対する効果,副作用を検討している.現在臨床試験は進行中で10名のFAP患者が試験に参加しているが,difiunisalは500mg/日の投与量で高い血中濃度(191-253μM)を維持し,FAP患者血清中のTTR四量体を有意に安定化した.副作用は認められていない.治療効果については,更に長期間検討する必要がある.

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (4件)

  • [雑誌論文] トランスサイレンチンアミロイドーシスの発症メカニズムと治療戦略2007

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 雑誌名

      細胞工学 26

      ページ: 162-167

  • [雑誌論文] Diflunisal stabilizes familial amyloid polyneuropathy-associated transthyretin variant tetramers in serum against dissociation required for amyloidogenesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Tojo K, Sekijima Y, Kelly JW, Ikeda S.
    • 雑誌名

      Neuroscience Research 56・4

      ページ: 441-449

  • [雑誌論文] Orally administered diflunisal stabilizes transthyretin against dissociation required for amyloidogenesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Sekijima Y, Dendle MT, Kelly JW.
    • 雑誌名

      Amyloid 13・4

      ページ: 236-249

  • [雑誌論文] R104H may suppress transthyretin amyloidogenesis by thermodynamic stabilization, but not by the kinetic mechanism characterizing T119M trans-suppression.2006

    • 著者名/発表者名
      Sekijima Y, Dendle MT, Wiseman LR, White JT, Haeze W, Kelly JW.
    • 雑誌名

      Amyloid 13・2

      ページ: 57-66

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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