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筋強直性ジストロフィー症は、その病態に種々のpre-mRNAのスプライシング異常が関与するいわゆる「RNA病」であることが、近年明らかとなってきた。本研究では、これまでに我々が明らかにしてきた種々のスプライシング異常を手掛かりとして、本症における筋萎縮・変性の分子病態の解明することを主眼に以下の検討を行った。
まず、われわれの見出した、細胞骨格タンパクの一つであるジストロブレビンのスプライシング異常について解析を進め、変異ジストロブレビンはシントロフィンに対する結合能が変化していることを明らかにした。さらに、本症骨格筋でジストロフィン複合体に含まれるシントロフィン量が増加していたことから、変異ジストロブレビンがシントロフィン量の変化をきたし、シグナル伝達障害を示す可能性が示唆された。
いっぽう我々は筋のCa2+代謝に重要な役割を果たしているリアノジン受容体およびSarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA)にスプライシング異常が存在することを見出しており、これらのスプライシング異常の分子機構についての検討も進めた。当初リアノジン受容体について検討を予定していたが、SERCA1について宮崎大学と共同で詳細な検討を行うことができた。本症におけるインスリン受容体や塩化物イオンチャネルのスプライシング異常の原因としてMBNLが示唆されているが、SERCA1のスプライシングにおいてもMBNLが重要な役割を果たしていること、さらにイントロン内のある特定の結合モチーフに直接働いてスプライシングを制御していることが明らかとなった。
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