| 研究課題/領域番号 |
18590978
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
大杉 満 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00420216)
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| 研究分担者 |
門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30251242)
窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (50396719)
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| キーワード | 糖尿病 / シグナル伝達 / 膵ベータ細胞 |
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| 研究概要 |
2型糖尿病患者ではインスリン分泌の障害に加え膵β細胞量が減少していることが報告されており、膵β細胞の分泌能や増殖を生理的に規定する因子とその作用機序の同定が新規治療法開発の上で重要である。インスリン受容体基質(IRS-2)の発現調節が膵β細胞の増殖を決定付ける重要な研究テーマと考え、病態モデルや、遺伝子改変動物、初代培養細胞、株化培養細胞を使っての総合的な検討を通じて、IRS-2のタンパク量調節の分子機構に迫ることを目標とした。
A.IRS-2発現・タンパク量調節の分子機序解明
1.インスリン抵抗性下の膵島IRS-2の発現・タンパク量調節
(1)(2)インスリン抵抗性モデルマウス膵島のIRS-2タンパク量、mRNAレベル
肥満糖尿病モデルマウス(db/db、ob/ob、KK/Taなど)でIRS-2 mRNA、タンパクが両者ともに膵島で上昇していることを見出した。
(3)インスリン抵抗性モデルマウス膵島の発現遺伝子の網羅的解析
KK/Taマウス膵島などを用いDNAマイクロアレイで発現の変化している遺伝子を同定した。
2.単離膵島初代培養を用いたIRS-2発現・タンパク量調節の検討
(1)(2)種々の刺激による膵島初代培養でIRS-2タンパクを増加
グルコースなどの脱分極刺激がIRS-2mRNA、タンパクを増加させることを見出した。
B.IRS-2タンパク増加が膵島増殖に果たす役割の解明
1.インスリン抵抗性マウスにおける検討
インスリン抵抗性マウス(db/db、ob/ob、KK/Taなど)膵島のIn Vivoに於ける増殖を検討した。インスリン抵抗性下で膵島が増殖していることが確認された。
2.膵島初代培養による検討
グルコースなどの脱分極刺激が膵島において細胞周期を進展させることが確認された。
3.膵β細胞特異的IRS-1過剰発現マウスおよび膵β細胞特異的IRS-2過剰発現マウスの解析
これらのマウスのコロニー維持と拡大が進められ、実験に必要な例数が整えられた。
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