| 研究課題/領域番号 |
18590979
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
矢作 直也 東京大学, 医学部・附属病院, 特任助教 (60420246)
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| 研究分担者 |
大須賀 淳一 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (10334400)
関谷 元博 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (50420245)
飯塚 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (40420244)
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| キーワード | 肥満 / 中性脂肪 / 転写調節 |
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| 研究概要 |
近年、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症など動脈硬化性疾患の危険因子が集積するメタボリック症候群という病態が認知されてきた。その背景には内臓脂肪を中心とした肥満があることが明らかになり、肥満症が生活習慣病につながる病理現象として注目されている。我々は従来より中性脂肪合成系の調節機構という側面から肥満症の発症機序の解明に取り組んできた。肥満症モデル動物においては肝臓における中性脂肪合成が亢進しているが、中性脂肪合成系諸酵素の活性は主に各遺伝子のmRNA発現量により調節されており、その調節にはSterol Regulatory Element-binding Protein-1(SREBP-1)という転写因子が深く関与している。従って肥満症の病態解明を進める上で、SREBP-1の役割やその調節機構を調べることは重要であり、本研究では過剰エネルギーの蓄積を包括的に制御していると考えられているSREBP-1の発現調節機構の解明を目指した。
SREBP-1の主たるアイソフォームであるSREBP-1c遺伝子の発現調節領域は、上流に位置するSREBP-1aのエクソン1とSREBP-1cの転写開始点との間の約10kbの間に存在するものと予想されている。我々はまずこの領域をマウスゲノムからクローニングし、塩基配列を決定した。次に下流部分約2kbの断片をルシフェラーゼベクターに組み込み、マウス受精卵に注入し、トランスジェニックマウスを樹立した。このマウスにおいては、肝臓および脂肪組織において、内因性SREBP-1c同様の強い摂食応答がレポーター遺伝子発現に見られ、SREBP-1c上流2kb領域はSREBP-1c遺伝子の摂食応答に必要十分な領域であることが判明した。さらにこの領域のプロモーター/エンハンサー活性についてアデノウイルスを用いた系で詳細な検討を続け、重要な機能性部位の特定に成功した。
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