血管再構築・動脈硬化病変における造血幹細胞関与の分子機序と創薬標的の探索研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18590986
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (20252447)
• 研究分担者: 荒井 秀典 京都大学, 医学研究科, 講師 (60232021) ; 村山 敏典 京都大学, 医学研究科, 助手 (30378765)
• キーワード: 動脈硬化 / 骨髄移植 / 造血管細胞 / トロンボキサン受容体 / アポEノックアウトマウス

研究概要

平成18年度において申請者らは血管傷害反応としての血管再構築における骨髄由来幹細胞の関与を明らかにすることを引き続き目指した。申請者らは既にトロンボキサンA2受容体とアポ蛋白E遺伝子ダブルノックアウトマウスにおいて、粥状動脈硬化が著しく抑制されることを報じたが、さらにその分子機構を明らかにするべく、アポEノックアウトマウスまたはダブルノックアウトマウス由来の骨髄細胞をアポEノックアウトマウスまたはダブルノックアウトマウスをレシピエントとして移植することにより、大動脈基始部の粥状動脈硬化病変形成を解析した。その結果、骨髄由来の血球細胞のTP発現自体は粥状動脈硬化の進展制御に中枢的役割を果たさないことを実証した。この成績からTPは血球系細胞以外の関係細胞、たとえば血管内皮細胞において粥状動脈硬化病変の形成に関わることが推測された。一方、申請者らは血管内皮細胞と粥状動脈硬化との関わりを探求する為、NF-kappaBならびにLox-1の発現制御メカニズムを追求し、その分子機構を解析、報告するとともに、血管再構築と高脂血症ならびに糖代謝異常に代表される冠動脈リスクとの関わりにつき、動脈硬化症治療薬剤であるHMG-CoA還元酵素阻害薬、PPARαアゴニストであるフィブラート系薬剤、PPARγアゴニストであるチアゾリシン誘導体の骨髄細胞の病変への集簇と細胞組成に対する影響を検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Mulberry leaf aqueous fractions inhabit TNF-alpha-induced nuclear factor kappaB (NF-kappaB) activation and lectin-like oxidized LDL receptor (LOX-1) expression in vascular endothelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Kume N, Arai H, Hayashida K, Inui-Hayashida A, Minami M, Mukai E, Toyohara M, Harayama A, Murayama T, Kita T, Hara S, Kamei K, Yokode M
  • 雑誌名: Atherosclerosis (印刷中)
• [雑誌論文] Swimming reduced the severity of atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice by antioxidant effects (2007)
  • 著者名/発表者名: Okabe T, Shimada K, Hattori M, Murayama T, Yokode M, Kita T, Kishimoto C
  • 雑誌名: Cardiovasc Res (印刷中)
• [雑誌論文] A Higeh Glycolytic Flux Supports the Proliferative Potential of Murine Embryonic Stem Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondoh H, Llenart ME, Nakashima Y, Yokode M, Tanaka M, Bernard D, Gil J, Beach D
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal (印刷中)
• [雑誌論文] Investigator-aponsored clinical trials at Kyoko University Hospital (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokode M
  • 雑誌名: Cllin Eval Vol. 33No. 3 ページ: 537-544
• [雑誌論文] Collaboration between university hospitals and local medical communities in Japan evaluated by a questionnaire among doctors (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yokode M
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int Vol. 6No. 4 ページ: 209-215
• [雑誌論文] Comprehensive Geriatric Assessment for outpatients is important for the detection of functional disabilities and depressive symptoms associated with sensory impairment as well as for the screening of cognitive impairment (2006)
  • 著者名/発表者名: Sumi E, Takechi H, Wada T, Ishine M, Wakatsuki Y, Murayama T, Yokode M, Tanaka M, Kita T, Matsubayashi K, Arai H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int Vol. 6 No. 2 ページ: 94-100
• [雑誌論文] Effect of MCI-186 (Edaravone), a Novel Free Radical Scavenger, Upon Experimental Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Okabe T, Kishimoto C, Shimada K, Murayama T, Yokode M, Kita T
  • 雑誌名: Circulation Journal Vol. 70No. 9 ページ: 1216-1219
• [雑誌論文] Protection of atherogenesis in thromboxane A2 receptor-deficient mice is not assocated with thromboxne A2 receptor in bone marrow-derived cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhuge X, Arai H, Xu Y, Murayama T, Kobayashi T, Narumiya S, Kita T, Yokode M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysucal Research Communications 351 ページ: 865-871
• [雑誌論文] Effect of exercise on the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficuent mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Okabe T, Kishimoto C, Murayama T, Yokode M, Kita T
  • 雑誌名: Exp Clin Cardinal Vol. 11No. 4 ページ: 276-279
• [雑誌論文] SRY-Related HMG Box 9 Regulated the expression of Col4a2 through Transactivating Its enhancer Element in Mesangial Cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Sumi E, Lehara N, Akiyama H, Matsubara T, Mima A, Kanemori H, Fukatsu A, Salant DJ, Kita T, Arai H, Doi T.
  • 雑誌名: Am J Pathol (印刷中)
• [雑誌論文] Angiotensin ll-dependent Src and Smad1 signaling pathway is crucial for the development of diabetic nephropathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Mima A, Matsubara T, Arai H, Abe H, Nagai K, Kanamori H, Fukatsu A, Salant DJ, Fukatsu A, Kita T, Doi T
  • 雑誌名: Lab Invest Vol. 86No. 1 ページ: 927-939