血管再構築・動脈硬化病変における造血幹細胞関与の分子機序と創薬標的の探索研究

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18590986
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (20252447)
• 研究分担者: 荒井 秀典 京都大学, 医学研究科, 講師 (60232021) ; 村山 敏典 京都大学, 医学研究科, 助教 (30378765)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: 粥状動脈硬化 / 幹細胞 / 血管新生 / 転写因子 / 形態形成 / トロンボキトサン / プロスタサイクリン / 血管再構築

研究概要

本申請で申請者らは提案した血管傷害における骨髄細胞の関与の解明と、血管傷害部位に集蔟するマクロファージ、内皮細胞、平滑筋細胞の起源を明らかにするため、17,18年度に引き続き、造血系細胞の関わりに関して解析を行った。まずポリエチレンカフを留置したアポEノックアウトマウスにおけるthromboxane A2 receptor(TP)欠損の粥状動脈硬化抑制の分子機構を詳細に解析し、動脈硬化抑制の機序は造血幹細胞自身のTP欠損ではなく、幹細胞が集簇する動脈壁に存在する種々の細胞群におけるTPの機能障害に起因することを示した。また、大腿動脈カフ留置による血管再構築において、血清コレステロール値の上昇が骨髄造血幹細胞の病変への動員ならびにマクロファージ系細胞への分化と泡沫細胞化を促進することを明らかにした。これらの結果は、血管再構築の一形態である粥状動脈硬化病巣における泡沫細胞集簇おける骨髄造血幹細胞の関与に血清コレステロール値が深くかかわることを示すといえる。また、血管内皮細胞と粥状動脈硬化の関連を探求するためNF-kappaBならびにLox-1の発現メカニズムを明らかにした。以上より研究期間中に、造血幹細胞が血管再構築過程に果たす役割の検証を行うとともに、その制御メカニズム、特に脂質代謝異常ならびに酸化ストレスの関与につき考究しえたと考える。今後は、この実験モデルを用いて、新たな創薬標的の設定を見据えた探索研究に発展させたい。

研究成果

• [雑誌論文] Swimming reduced the severity of atherosclerosis in apolipoprotein Edeficient mice by antioxidant effects (2007)
  • 著者名/発表者名: Okabe T, Shimada K, Hattori M Murayama T, Yokode M, Kita T, Kishimoto C
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 74 ページ: 537-545
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Higeh Glycolytic Flux Supports the Proliferative Potential of Murine Embryonic Stem Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondoh H, Llenart ME, Nakashima Y, Yokode M, Tanaka M, Bernard D, Gil J, Beach D
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 9 ページ: 293-299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] SRY-Related HMG Box 9 Regulated the expression of Col4a2 through Transactivating Its enhancer Element in Mesangial Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Sumi E, Iehara N, Akiyama H, Matsubara T, Mima A, Kanemori H, Fukatsu A, Salant DJ, Kita T, Arai H, Doi T
  • 雑誌名: Am J Pathol 170 ページ: 1854-1864
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramyocardial transplantation of autologous CD34+ stem cells for intractable angina: a phase I/IIa double-blind, randomized controlled trial. (2007)
  • 著者名/発表者名: Losordo DW, Schatz RA, White CJ, Udelson JE, Veereshwarayya V, Durgin M, Poh KK, Weinstein R, Kearney M, Chaudhry M, Burg A, Eaton L, Heyd L, Thorne T, Shturman L, Hoffmeister P, Story K, Zak V, Dowling D, Traverse JH, Olson RE, Flanagan J, Sodano D, Murayama T, Kawamoto A, Kusano KF, Wollins J, Welt F, Shah P, Soukas P, Asahara T, Henry TD
  • 雑誌名: Circulation 115 ページ: 3165-3172
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mulberry leaf powder prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Harauma A, Murayama T, Ikeyama K, Sano H, Arai H, Takano R, Kita T, Hara S, Kamei K, Yokode M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 358 ページ: 751-756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mulberry leaf aqueous fractions inhibit TNF-alpha-induced nuclear factor kappaB(NF-kappaB)activation and lectin-like oxidized LDL receptor-1(LOX-1)expression in vascular endothelial cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Kume N, Arai H, Hayashida K, Inui-Hayashida A, Minami M, Mukai E, Toyohara M, Harauma A, Murayama T, Kita T, Hara S, Kamei K, Yokode M
  • 雑誌名: Atherosclerosis 193 ページ: 751-756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypercholesterolemia contributes to the development of atherosclerosis and vascular remodeling by recruiting bone marrow-derived cells in cuff-induced vascular injury. (2007)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Arai H, Murayama T, Kita T, Yokode M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 363 ページ: 782-787
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise training reduces severity of atherosclerosis in apolipoprotein Eknockout mice via nitric oxide. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Kishimoto C, Okabe TA, Hattori M, Murayama T, Yokode M, Kita T
  • 雑誌名: Circ J 71 ページ: 1147-1151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MCP-1/CCR2 pathway ameliorates the development of diabetic nephropathy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanamori H, Matsubara T, Mima A, Sumi E, Nagai K, Takahashi T, Abe H, Iehara N, Fukatsu A, Okamoto H, Kita T, Doi T, Arai H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 360 ページ: 772-777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender Difference In ICER Iγ Transgenic Diabetic Mouse. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inada A, Arai H, Nagai K, Miyazaki J, Nomura K, Kanamori H, Yamada Y, Akashi K, Weir GC, Seino Y, Fukatsu A
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 71 ページ: 1920-1926
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of coagulation pathway and factor Xa in rat mesangioproliferative glomerulonephritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Liu N, Nagai K, Hasegawa T, Kobayashi I, Nogaki F, Tanaka M, Arai H, Fukatsu A, Kita T, Ono T
  • 雑誌名: Lab Invent 87 ページ: 150-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Swimming reduced the severity of atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice by antioxidant effects (2007)
  • 著者名/発表者名: Okabe, T., Shimada, K., Hattori, M., Muravama, T., Yokode, M., Kita, T., Kishimoto, C
  • 雑誌名: Cardiovasc Res Vol. 74(Peer reviewed) ページ: 537-545
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A High Glycolytic Flux Supports the Proliferative Potential of Murine Embryonic Stem Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondoh, H., Llenart, ME., Nakashima, Y., Yokode, M., Tanaka, M., Bernard, D., Gil, J., Beach, D
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal Vol. 9(Peer reviewed) ページ: 293-299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SRY-Related HMG Box 9 Regulated the expression of Co14a2 through Transactivating Its enhancer Element in Mesangial Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Sumi, E., Iehara, N., Akiyama, H., Matsubara, T., Mima, A., Kanemori, H., Fukatsu, A., Salant, DJ., Kita, T., Arai, H., Doi, T
  • 雑誌名: Am J Pathol Vol. 170(Peer reviewed) ページ: 1854-1864
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intramyocardial transplantation of autologous CD34 + stem cells for intractable angina : a phase Ill double-blind, randomized controlled trial (2007)
  • 著者名/発表者名: Losordo, DW., Schatz, RA., White, CJ., Udelson, JE., Veereshwarayya, V., Durgin, M., Poh, KK., Weinstein, R., Kearney, M., Chaudhry, M., Burg, A., Eaton, L., He, ydL., Thorne, T., Shturman, L., Hoffmeister, P., Story, K., Zak, V., Dowling, D., Traverse, JH., Olson, RE., Flanagan, J., Sodano, D., Muravama, T., Kawamoto, A., Kusano, KF., Wollins, J., Welt, F., Shah, P., Soukas, P., Asahara, T., Henry, TD
  • 雑誌名: Circulation Vol. 115(Peer reviewed) ページ: 3165-3172
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mulberry leaf powder prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Harauma, A., Muravama, T., Ikeyama, K., Sano, H., Arai, H., Takano, R., Kita, T., Hara, S., Kamei, K., Yokode, M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun Vol. 358(Peer reviewed) ページ: 751-756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mulberry leaf aqueous fractions inhibit TNF-alpha-induced nuclear factor kappaB (NF-kappaB) activation and lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1) expression in vascular endothelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata, Y., Kume, N., Arai, H., Hayashida, K., Inui-Hayashida, A., Minami, M., Mukai, E., Toyohara, M., Harauma, A., Muravama, T., Kita, T., Hara, S., Kamei, K., Yokode, M
  • 雑誌名: Atherosclerosis Vol. 193(Peer reviewed) ページ: 751-756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypercholesterolemia contributes to the development of atherosclerosis and vascular remodeling by recruiting bone marrow-derived cells in cuff-induced vascular injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Xu, Y., Arai, H., Muravama, T., Kita, T., Yokode, M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun Vol. 363(Peer reviewed) ページ: 782-787
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exercise training reduces severity of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice via nitric oxide (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Kishimoto, C., Okabe, TA., Hattori, M., Muravama, T., Yokode, M., Kita, T
  • 雑誌名: Circ J Vol. 71(Peer reviewed) ページ: 1147-1151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of MCP-1/CCR2 pathway ameliorates the development of diabetic nephropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanamori, H., Matsubara, T., Mima, A., Suit, E., Nagai, K., Takahashi, T., Abe, H., Iehara, N., Fukatsu, A., Okamoto, H., Kita, T., Doi, T., Arai, H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun Vol. 360(Peer reviewed) ページ: 772-777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gender Difference In ICER Ir Transgenic Diabetic Mouse (2007)
  • 著者名/発表者名: Inada, A., Arai, H., Nagai, K., Miyazaki, J., Nomura, K., Kanamori, H., Yamada, Y., Akashi, K., Weir, GC., Seino, Y., Fukatsu, A
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry Vol. 71(Peer reviewed) ページ: 1920-1926
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of coagulation pathway and factor Xa in rat mesangioproliferative glomerulonephritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nomura, K., Liu, N., Nagai, K., Hasegawa, T., Koba, yashi, I., Nogaki, F., Tanaka, M., Arai, H., Fukatsu, A., Kita, T., Ono, T
  • 雑誌名: Lab Invent Vol. 87(Peer reviewed) ページ: 150-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protection of atherogenesis in thromboxane A2 receptor-deficient mice is not assocated with thromboxne A2 receptor in bone marrow-derived cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhuge X, Arai H, Xu Y, Murayama T, Kobayashi T, Narumiya S, Kita T, Yokode M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysucal Research Communications Vol.11No.4 ページ: 276-279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II-dependent Src and Smadl signaling pathway is crucial for the development of diabetic nephropathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Mima A, Matsubara T, Arai H, Abe H, Nagai K, Kanamori H, Fukatsu A, Salant DJ, Fukatsu A, Kita T, Doi T
  • 雑誌名: Lab Invest Vol.86No.1 ページ: 927-939
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collaboration between university hospitals and local medical communities in Japan evaluated by a questionnaire among doctors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yokode M
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int Vol.6No.4 ページ: 209-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Geriatric Assessment for outpatients is important for the detection of functional disabilities and depressive symptoms associated with sensory impairment as well as for the screening of cognitive impairment (2006)
  • 著者名/発表者名: Sumi E, Takechi H, Wada T, Ishine M, Wakatsuki Y, Murayama T, Yokode M, Tanaka M, Kita T, Matsubayashi K, Arai H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int Vol.6No.2 ページ: 94-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection of atherogenesis in thromboxane A2 receptor-deficient mice is not assocated with thromboxne A2 receptor in bone marrow-derived cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhuge, X., Arai, H., Xu, Y., Muravama, T., Kobayashi, T., Narumiya, S., Kita, T., Yokode, M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysucal Research Communications Vol. 11, No.4(Peer reviewed) ページ: 276-279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Collaboration between university hospitals and local medical communities in Japan evaluated by a questionnaire among doctors (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Yokode, M
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int Vol. 6, No.4(Peer reviewed) ページ: 209-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comprehensive Geriatric Assessment for outpatients is important for the detection of functional disabilities and depressive symptoms associated with sensory impairment as well as for the screening of cognitive impairment (2006)
  • 著者名/発表者名: Sumi, E., Takechi, H., Wada, T., Ishine, M., Wakatsuki, Y., Muravama, T., Yokode, M., Tanaka, M., Kita, T., Matsubayashi, K., Arai, H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int Vol. 6, No.2(Peer reviewed) ページ: 94-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin ll-dependent Src and Smadl signaling pathway is crucial for the development of diabetic nephropathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Mima, A., Matsubara, T., Arai, H., Abe, H., Nagai, K., Kanamori, H., Fukatsu, A., Salant, DJ., Fukatsu, A., Kita, T., Doi, T
  • 雑誌名: Lab Invest Vol. 86, No.1(Peer reviewed) ページ: 927-939
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より