| 研究課題/領域番号 |
18590995
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
西川 武志 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (70336212)
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| 研究分担者 |
西田 健朗 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 講師 (50336244)
松村 剛 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (20398192)
本島 寛之 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (40398201)
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| キーワード | 糖尿病 / 糖尿病合併症 / ミトコンドリア / 活性酸素 / PPARγ / MnSOD |
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| 研究概要 |
申請者らは糖尿病血管合併症発症機序として「高グルコースによるミトコンドリア由来活性酸素(mtROS)過剰産生」の意義を提唱しているが、本年度は主に、以下の1〜5を行った。
1.mtROSの特異的除去酵素である MnSOD を内皮細胞特異的に発現させたトランスジェニックマウスを新規作成した。
2.トランスジェニックマウスに糖尿病を導入すると、コントロールマウスでは8-OHdG の増加がみられたが、トランスジェニックマウスでは抑制された。またコントロールマウスではVEGF、ファイブロネクチンの増加がみられたが、トランスジェニックマウスでは抑制された。
3.トランスジェニックマウスに高酸素負荷を導入すると、コントロールマウスでは網膜での無血管領域、微小血管瘤、新生血管の増加がみられたが、トランスジェニックマウスでは抑制された。
4.PPARγアゴニストのmtROS およびミトコンドリアバイオジェネシスへの効果の検討:PPARγアゴニストは高グルコースによるmtROS産生効果が濃度依存的に抑制し、PGC-1α、MnSOD mRNA 増加を誘導し、さらにミトコンドリアバイオジェネシスを亢進させた。
5.PPARγアゴニストのPPARγ活性化作用の意義の検討:PPARγアンタゴニスト前処置はPPARγアゴニストによるmtROSの抑制効果、MnSODmRNAの発現増加に影響しなかった。
以上より、本年度はmtROSが糖尿病網膜症の発症に関与していることをin vivoで直接的に証明した。また、PPARγアゴニストがmtROSの産生を抑制することで動脈硬化や糖尿病血管合併症の発症抑制や阻止に効果的である可能性を示した。
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