レチノイン酸受容体の活性化を利用した抗動脈硬化療法および血管新生療法の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591015
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅原 明 東北大学, 病院, 講師 (90270834)
• 研究分担者: 伊藤 貞嘉 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40271613) ; 佐藤 靖史 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50178779) ; 影近 弘之 東京医科歯科大学, 疾患生命科学研究部, 教授 (20177348) ; 佐藤 成 東北大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20250764) ; 宇留野 晃 東北大学, 病院・医員 (90396474)
• キーワード: レチノイン酸 / 血管新生 / 血管内皮増殖因子 / 動脈硬化 / 受容体 / 血管内皮細胞

研究概要

【目的】近年、動脈硬化に伴う虚血病変に対する血管新生療法が注目されている。しかしながら、全トランス型レチノイン酸(ATRA)の血管新生に対する効果は、未だコンセンサスか得られていない。今回我々は、ATRAの血管新生に対する効果を明らかにするとともに、そのメカニズムを解明することを目的として、以下の検討を行った。【方法】血管新生はヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)と臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)の共培養系における管腔形成にて評価した。共培養系およびNHDFまたはHUVECの単独培養系の上清をELISAに供して血管内皮増殖因子(VEGF)を測定した。NHDFまたはHUVECの単独培養系からRNAを抽出して定量PCRを施行し、VEGFおよび2型VEGF受容体(KDR)の発現量を検討した。【結果】ATRAは濃度依存的に管腔形成を促進した。レチノイン酸受容体(RAR)アゴニストであるAm80もATRA同様に管腔形成を促進した。その一方で、RAR pan-アンタゴニストであるLE540はATRA依存性の管腔形成を抑制した。ATRA投与による管腔形成促進作用は、VEGF中和抗体またはKDR中和抗体の添加により抑制された。ATRA投与により、共培養系およびNHDFの上清中のVEGF分泌増加およびNHDFにおけるVEGF mRNAの発現充進が認められた。また、ATRA投与によりHUVECにおけるKDR mRNAの発現充進が認められた。【考察】本研究結果から、ATRAがRARを介して血管新生を促進することが明らかとなったが、その機序として、ATRAがNHDFにおけるVEGFの発現およびHUVECにおけるKDRの発現を誘導することが考えられた。ATRAが動脈硬化性病変患者に対する冶療的血管再生療法に有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Agitated depression successfully treated with electroconvulsive therapy combined with steroid cover in a patient with Addison's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Awata S, Oyama Y, Fujiyama M, Takano T, Sugawara A, Matsuoka H
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Jan 19(Epub ahead of print)
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid induces in vitro angiogenesis viaretinoic acid receptor : possible involvement of endogenous vascular endothelial growth factor signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Sugawara A, Uruno A, Kudo M, Kagechika H, Sato Y, Owada Y, Kondo H, Sato M, Kurabayashi M, Imaizumi M, Tsuchiya S, Ito S
  • 雑誌名: Endocrinology 148 ページ: 1412-1423
• [雑誌論文] ストレスとしてのホルモン疾患と心疾患。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明, 伊藤貞嘉
  • 雑誌名: CARDIAC PRACTICE 18 ページ: 37-39
• [雑誌論文] 平成17年度医学部奨学賞金賞 ホルモン核内受容体の活性化を介した脈管系調節機構の解明。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 118 ページ: 29-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] RAA系抑制の意義および展望。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 雑誌名: 登米市医師会だより 365 ページ: 1-2
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPAR γ) in human breast carcinoma : a possible modulator of estrogenic actions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Hayashi S, Miki Y, Ono K, Nakamura Y, Moriya T, Sugawara A, Ishida T, Ohuchi N, Sasano H
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 13 ページ: 233-250
• [雑誌論文] 抗動脈硬化作用を有する心血管作動物質としてのレチノイン酸 : その血管内皮機能をよび血管新生に及ぼす影響の検討。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明, 宇留野晃, 斉藤明子, 工藤正孝, 伊藤貞嘉
  • 雑誌名: 脈管学 46 ページ: 365-368
• [雑誌論文] Assisting the diagnosis of thyroid disease with a nenral network making use of routine test data : identification of highly suspected patients with hyperthyroidism. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hoshi K, Kawakami J, Sato W, Sato K, Sugawara A, Saito Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 54 ページ: 1162-1169
• [雑誌論文] Accelerated diabetic nephropathy in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor {alpha}. (2006)
  • 著者名/発表者名: Park CW, Kim HW, Ko SH, Chung HW, Lim SW, Yang CW, Chang YS, Sugawara A, Guan Y, Breyer MD
  • 雑誌名: Diabetes 55 ページ: 885-893
• [雑誌論文] 血管新生促進作用。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明, 伊藤貞嘉
  • 雑誌名: 日本臨床 高血圧(上) 64増刊号 ページ: 67-69
• [雑誌論文] 全トランス型レチノイン酸および合成レチノイドAm80の血管内皮細胞における遺伝子発現に及ぼす影響-マイクロアレイを用いた検討-。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明, 斉藤明子, 宇留野晃, 今泉益栄, 工藤正孝, 影近弘之, 本郷道夫, 伊藤貞嘉
  • 雑誌名: 血圧 13 ページ: 250-252
• [雑誌論文] 糖尿病を有しない低機能性副腎皮質腺腫患者におけるインスリン分泌能・抵抗性の動態。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明, 伊藤貞嘉
  • 雑誌名: ACTH related peptides 17 ページ: 85-88
• [雑誌論文] 平成17年度中冨健康科学振興財団研究助成金ホルモン核内受容体-PPAR γ およびレチノイン酸受容体-の活性化を用いた新しい抗動脈硬化療法の開発。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 118 ページ: 77-78