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2007 年度 実績報告書

アンドロゲン非依存性前立腺癌の治療標的アクチビン・ヘッジホッグシグナルの機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 18591029
研究機関九州大学

研究代表者

野村 政壽  九州大学, 大学病院, 助教 (30315080)

研究分担者 柳瀬 敏彦  九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (30239818)
岡部 泰二郎  九州大学, 大学病院, 助教 (40264030)
中村 雅史  九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (30372741)
キーワードアクチビン / 前立腺癌 / ヘッジホッグ
研究概要

アンドロゲン非依存性進行前立腺癌でのActivin/TGF・β、Hedgehogシグナル間クロストークの存在を明らかにした。
I.前立腺癌細胞株・Xenograftモデルを用いた研究 プラスミド[EF1 promoter-ActRIB-IRESbGEO]を構築し、アンドロゲン非感受性前立腺癌細胞ALVA41を用いて、恒常的活性型アクチビンIB型受容体の発現強度の異なる複数個の安定発現株(ALVA-ActRIB)を樹立した。ActRIBの発現をwestern blotならびにLacZ染色にて確認し、機能的にもActivin応答性が発現量に比例して増加していることを確認した。これらALVA-ActRIBはin vitroでの細胞増殖に違いは見られなかったが、ヌードマウスのxenograftモデルを用いた検討では、ALVA-ActRIB由来腫瘍で組織学的にスキルス変化がみられ、興味あることに著明な腹腔内リンパ節転移が観察された。In vitroのmigration assayでもALVA-ActRIBで細胞の移動が亢進していた。ALVA41とALVA-ActRIB間でのDNAマイクロアレイ解析より、前立腺癌細胞におけるアクチビン受容体シグナルの活性化により、E-cadherin、Sonic hedgehog、VEGFなどの腫瘍の進展、転移に関与する分子群のmRNAの優意な増加がみられた。ActRIBシグナルがShhシグナルを活性化していること、Hedgehogシグナルは前立腺癌の悪性化に重要であることが報告されていることから、ActRIBシグナルが前立腺癌の進展・増悪に関わり、その抑制は一つの治療戦略であることが示唆された。
II.コンディショナルトランスジェニックマウスを用いた研究 ActRIBを組織特異的に個体レベルで発現させることを目的にプラスミド[CAG promoter-loxp/EGFP/loxp-ActRIB-IRESbGeo]を構築、ES細胞に導入後に胚盤胞インジェクションを行い、キメラマウスを作成、GLTが得られトランスジェニックマウスを作成した。PB-Creが入手困難であったため前立腺での過剰発現を目的にCre蛋白発現アデノウイルスを4週令マウス前立腺に感染させ、4週後に組織学的検討を加えたが腫瘍の形成は見られなかった。ActRIBシグナルは過形成や発癌過程ではなく、癌の進展・転移の過程に重要な働きをしていると考えられる。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2007

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Genetic interactions between activin type IIB receptor and Smad2 genes in asymmetrical patterning o f the thoracic organs and the development of pancreas islets2007

    • 著者名/発表者名
      Goto Y, et, al.
    • 雑誌名

      Developmental Dynamics 236

      ページ: 2865-2874

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Estrogenically regulated LRP 16 interacts with estrogen receptor.{alpha}andenhances the receptor's transcriptional activity2007

    • 著者名/発表者名
      Han WD, et. al.
    • 雑誌名

      Endocr Relat Cancer 14

      ページ: 741-753

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signalingthrough direct interaction ofFoxo l with androgen receptor2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W, et. al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 282

      ページ: 7329-7338

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Herbicide atrazine activates SF-1 by direct affinity and concomitant co-activators recruitments to induce aromatase expression via promoter II2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W, et. al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 355

      ページ: 1012-1018

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Steroidogenic factorl/adrenal 4 binding protein transforms human bonemarrow mesenchvmal cells into steroidoeenic cells2007

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, et. al.
    • 雑誌名

      J Mol Endocrinol 39

      ページ: 343-350

    • 査読あり
  • [学会発表] 肥満・糖尿病とTGF-β2007

    • 著者名/発表者名
      野村 政壽
    • 学会等名
      第50回日本糖尿病学会学術総会:シンポジウム
    • 発表場所
      ホテルメトロポリタン仙台
    • 年月日
      2007-05-26

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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