アンドロゲン非依存性前立腺癌の治療標的アクチビン・ヘッジホッグシグナルの機能解析

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18591029
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 助教 (30315080)
• 研究分担者: 柳瀬 敏彦 九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (30239818) ; 岡部 泰二郎 九州大学, 大学病院, 助教 (40264030) ; 中村 雅史 九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (30372741)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: 前立腺癌 / アンドロゲン受容体 / アクチビン受容体 / Gli1

研究概要

アンドロゲン非依存性進行前立腺癌の治療法確立の観点から、アンドロゲン受容体(AR)とアクチビン、Hedgehog シグナル間クロストークの存在を明らかにした。
前立腺癌とアクチビン受容体シグナル
プラスミド[EF1 promoter-ActRIB-IRES bGEO]を構築し、アンドロゲン非感受性前立腺癌細胞ALVA41を用いて、恒常的活性型アクチビンIB型受容体の発現強度の異なる複数個の安定発現株(ALVA-ActRIB)を樹立した。ActRIBの発現をwestern blotならびにLacZ染色にて確認し、機能的にもActivin応答性が発現量に比例して増加していることを確認した。これらALVA-ActRIBはin vitroでの細胞増殖に違いは見られなかったが、それぞれの細胞株をヌードマウスに接種したxenograftモデルで形成された腫瘤を検討したところ、ActRIBの発現量依存性に組織学的悪制度が増し、さらに腹腔内リンパ節転移が観察された。DNAマイクロアレイ解析より、E-cadherin, Sonic hedgehog, VEGFの優意な増加がみられた。前立腺癌細胞におけるアクチビン受容体シグナルの活性化により、前立腺癌の臨床的悪性化が示唆された。
アンドロゲン受容体(AR)とHedgehogシグナル
Hedgehogシグナルの活性化が前立腺癌の進展に関与していることが報告されている。我々はHedgehogシグナルの細胞内分子であるGli1とARのクロストークを明らかにした。前立腺癌細胞においてGli1はARの転写活性を容量依存性に抑制し、AR-Gli1は分子間直接相互作用をすることを明らかにした。前立腺癌の進展のTurning Pointはアンドロゲン非依存性能の獲得にあるが、Hedgehogシグナルの活性化、Gli1の発現亢進がその機序の一つである可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular and biological properties of voltage-gated Na^+ currents in murine vasdeferens. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhu HL, Aishima M, Morinaga H, Aishima S, Wassall RD, Shibata A, Iwasa K, Nomura M, Nagao M, Sueishi, K, Cunnane TC, Teramoto N
  • 雑誌名: Biophys J 94 ページ: 3340-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and biological properties of voltage-gated Na^+ currents in murine vas deferens. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhu HL, Aishima M, Morinaga H, Aishima S, Wassall RD, Shibata A, Iwasa K, Nomura M, Nagao M, Sueishi, K, Cunnane TC, Teramoto N
  • 雑誌名: Biophys. J. 94 ページ: 3340-3351
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Steroidogenic factorl/adrenal 4 binding protein transforms human bone marrow mesenchymal cells into steroidogenic cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Gondo S, Okabe T, Ohe K, Shirohzu H, Morinaga H, Nomura M, Tani K, Takayanagi R, Nawata H, Yanase T
  • 雑誌名: J. Mol. Endocrinol 39 ページ: 343-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic interactions between activin type IIB receptor and Smad2 genes in asymnietrical patterning of the thoracic organs and the development of pancreas islets. (2007)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Nomura M, Tanaka K, Kondo A, Morinaga H, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R, Li E.
  • 雑誌名: Developmental Dynamics 236 ページ: 2865-2874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogenically regulated LRP16 interacts with estrogen receptor {alpha} and enhances the receptor's transcriptional activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Han WD, Zhao YL, Meng YG, Zang L, Wu ZQ, Li Q, Si YL, Huang K, Ba JM, Morinaga H, Nomura M. Mu YM.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 14 ページ: 741-753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interaction of Foxo 1 with androgen receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Morinaga H, Okabe T, Nomura M. Daikoku H, Fukamizu A, Kato S, Takayanagi R, Nawata H
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 7329-7338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herbicide atrazine activates SF-1 by direct affinity and concomitant co-activators recruitments to induce aromatase expression via promoter II. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Morinaga H, Gondo S, Okabe T, Nomura M, Hayes TB, Takayanagi R, Nawata H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 355 ページ: 1012-1018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atrazine-induced aromatase expression in SF-1 dependent : implication for endocrine disruption in wildlife and reproductive cancers in humans. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Morinaga H, Gondo S, Okabe T, Nomura M, Komatsu T, Morohashi K, Hayes TB, Takayanagi R, Nawata H
  • 雑誌名: Environ Health Perspect 115 ページ: 720-727
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroidogenic factor 1/adrenal 4 binding protein transforms human bone marrow mesenchymal cells into steroidogenic cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Gondo S, Okabe T, Ohe K, Shirohzu H, Morinaga H, Nomura M, Tani K, Takayanagi R, Nawata H, Yanase T
  • 雑誌名: J. Mol. Endocrinol. 39 ページ: 343-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic interactions between activin type IIB receptor and Smad2 genes in asymmetrical patterning of the thoracic organs and the development of pancreas islets. (2007)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Nomura M, Tanaka K, Kondo A, Morinaga H, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R, Li E
  • 雑誌名: Developmental Dynamicss 236 ページ: 2865-2874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Estrogenically regulated LRP16 interacts with estrogen receptor {alpha} and enhances the receptor's transcriptional activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Han WD, Zhao YL, Meng YG, Zang L, Wu ZQ, Li Q, Si YL, Huang K, Ba JM, Morinaga H, Nomura M, Mu YM.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 14 ページ: 741-753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interaction of Foxo 1 with androgen receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Morinaga H, Okabe T, Nomura M, Daikoku H, Fukamizu A, Kato S, Takayanagi R, Nawata H
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 7329-7338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Herbicide atrazine activates SF-1 by direct affinity and concomitant co-activators recruitments to induce aromatase expression via promoter II. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fan W, Yanase T, Morinaga H, Gondo S, Okabe T, Nomura M, Hayes TB, Takayanagi R, Nawata H
  • 雑誌名: Bichem Biophys Res Commun 355 ページ: 1012-1018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of the functional domains of ANT-1, a novel coactivator of the androgen Receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fan S, Goto K, Chen G, Morinaga H, Nomura M, Okabe T, Nawata H, Yanase T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 341 ページ: 192-201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the functional domains of ANT-1, a novel coactivator of the androgen Receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fan S, Goto K, Chen G, Morinaga H, Nomura M, Okabe T, Nawata H, Yanase T.
  • 雑誌名: Bichem Biophys Res Commun 341 ページ: 192-201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] エネルギー過剰状態でのCRH受容体の役割-CRHRIKOマウスを用いた機能解析〜 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松原恵理, 野村政壽, 柳瀬敏彦, 高柳涼一
  • 学会等名: 第15回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市艮陵会館
  • 年月日: 2007-11-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of CRH receptor under energy excess condition. (2007)
  • 著者名/発表者名: Eri Matsubara, Masatoshi Nomura, Toshihiko Yanase, Ryoichi Takayanagi
  • 学会等名: 15^<th> annual meeting of Japan Sterooid Hormone Society
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2007-11-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 肥満・糖尿病とTGF-β (2007)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会学術総会 : シンポジウム
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン仙台
  • 年月日: 2007-05-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Obesity/Diabetes and TGF-beta (2007)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Nomura
  • 学会等名: 50^<th> annual meeting of Japan Diabebes Society
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2007-05-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] メタボリック症候群とTGF-β (2006)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 第2回メタボリック研究会 : シンポジウム
  • 発表場所: 大阪リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2006-12-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Metabolic syndrome and TGF-beta (2006)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Nomura
  • 学会等名: Second Metabolic Conference
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2006-12-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] アンドロゲン受容体新規コリプレッサーFoxH1の機能解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 第79回日本内分泌学会学術総会 : シンポジウム
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2006-05-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of FoxH1 : A newly identified androgen receptor corepressor (2006)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Nomura
  • 学会等名: 79th annual meeting of Japan Endocrine Society
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2006-05-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より