ビスフォスフォネート・トライアングルを応用した新規白血病治療法の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591056
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木村 晋也 京都大学, 医学研究科, 助手 (80359794)
• 研究分担者: 芦原 英司 京都大学, 医学研究科, 助手 (70275197)
• キーワード: ビスフォスフォネート / 白血病 / Ras / 破骨細胞 / γδT細胞

研究概要

平成18年度は主に以下の3点について検討した;1)ビスフォスフォネート製剤(BPs)の直接的抗腫瘍効果、2)BPsの免疫活性化作用、3)破骨細胞破壊による栄養源の遮断効果。1)において、BPsは白血病だけでなく骨肉腫(Br J Cancer 2006)や膀胱がん(Br J Cancer 2006)に対してもRas関連蛋白の不活化による直接的な抗腫瘍作用を示すことを明らかにした。骨肉腫は他のがん細胞よりBPsに対する感受性が高く、また膀胱がんに対してはBPsの膀胱内局所投与がきわめて有効であった。また今後BPsとの併用が期待されるABL阻害剤メシル酸イマチニブやINNO-406の抗白血病作用についても検討し、Bc1-2阻害剤ABT737がメシル酸イマチニブの効果を増強すること(PNAS 2006)、INNO-406はin vivoにおいてもほとんどの変異ABLに有効であり(Leuk Res 2006)、中枢神経白血病にも有効(Blood 2006)であることを報告した。2)ではBPsによって誘導され殺細胞効果を示すγδT細胞は、がん細胞(多発性骨髄腫細胞株)上のICAM-1(BBRC 2007)やイソペンテニルピロリン酸を認識することを明らかとした。3)ではBPsより特異的に破骨細胞の分化を阻害するリベロマイシンAで前処理したマウスでは、移植された白血病細胞の生着・増殖が阻害されることを明らかとし、BPsによる破骨細胞阻害が抗白血病作用を有することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] gd T cells kill myeloma cell by sensing mevalonate metabolites and ICAM-1 molecules on cell surface. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida R
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 354 ページ: 613-618
• [雑誌論文] A third generation bisphosphonate, minodronic acid (YM529), successfully prevented the growth of bladder cancer in vitro and in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 95 ページ: 1354-1361
• [雑誌論文] Combined effects of a third-generation bisphosphonate, zoledronic acid with other anti-cancer agents against osteosarcoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie N
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 96 ページ: 255-261
• [雑誌論文] Pro-apoptotic BH3-only proteins Bim and Bad mediate imatinib-induced killing of Bcr/Abl+ leukemic cells and resistance due to their loss is overcome by a BH3 mimetic. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J
  • 雑誌名: Proceedings of National Academy of Science, USA 103 ページ: 14907-14912
• [雑誌論文] In vivo antiproliferative effect of NS-187, a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, on leukemic cells harbouring Abl kinase domain mutations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito H
  • 雑誌名: Leukemia Research 30 ページ: 1443-1446
• [雑誌論文] INNO-406, a novel BCR-ABL/Lyn dual tyrosine kinase inhibitor, suppresses the growth of Ph+ leukemia cells in the central nervous system and cyclosporine A augments its in vivo activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokota A
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 306-314
• [図書] Bone Marrow Transplantaion : New research (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura S
  • 総ページ数: 165
  • 出版者: Nova Publisher