研究課題
基盤研究(C)
インテグリンはαおよびβ鎖のヘテロ2量体構造を有する接着受容体として機能している。インテグリンはその構造を変化することにより非活性状態から活性化状態に移行し機能を発揮すると考えられている。しかしながら、インテグリンの活性化に関わるシグナル伝達機構の詳細は不明である。β3インテグリンはαIIβ3およびαVβ3により構成されている。αIIbβ3は血小板に特異的な発現を認め、血小板凝集に重要な働きを担っている。一方、αVβ3は血管構成細胞、腫瘍細胞および炎症細胞などに発現しており血管新生、腫瘍の浸潤・転移および創傷治癒に関与している。我々はインテグリンの活性化に関わる分子を同定するためにエネルギー依存性に活性化したキメラインテグリンαIIbβ3を発現する細胞株を樹立し、化学変異原を暴露させてインテグリンが非活性状態になるミュータントクローンを作製した。このミュータントを用いて発現クローニングを実施し、活性化を誘導する分子Integrin-linked kinase(ILK)を同定した。ILKのmRNAおよびgeneのシークエンス解析を発現クローニングに用いたミュータントにおいて行い、2種類のナンセンス変異を複合ヘテロ接合型で認めた。また、ミュータント細胞におけるILKの発現は欠如していた。化学変異原に暴露していない親株細胞を用いてILKのノックダウンを行ったところインテグリンの活性化状態が有意に抑制された。
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