| 研究概要 |
原因不明の低身長児,特に胎内発育遅延(IUGR)に伴う低身長児を対象にインスリン様成長因子(IGF)受容体1型(IGF-IR)の遺伝子解析を行い,IUGRで出生した4歳女児とその母にIGF-IRのα鎖のL2領域に,Arg431Leu変異をヘテロで見出した。
本症例はIUGRに伴う低身長として成長ホルモン(GH)治療は受けたが,1年間に及ぶGH投与で血中IGF-I値は上昇したが、身長の明かな改善は認められなかった.本変異IGF-IR遺伝子をIGF-I受容体遺伝子をknock outしたR^-細胞に導入してその機能を解析した。
結果:1)IGF-I添加に伴う細胞増殖能は、野生型に比較して変異導入R^-細胞の増殖は不良であった。2)[125I]-IGF-I結合実験では,導入R^-細胞上のIGF-Iの結合部位(変異IGF-IR)は、野生型と同等の結合部位と結合親和性を示した。3)IGF-I添加に伴うIGF-IRのβ鎖の自己リン酸化は変異導入R^-細胞の方が野生型よりも高度であった。4)しかし、その下流のIRS-2のIGF-I添加に伴う自己リン酸化は変異導入R^-細胞の方が野生型よりも明かな低値を示した。5)[125I]-IGF-Iを加えて[125I]-IGF-Iと結合したIGF-IRのinternalizationを調べたところ、変異導入R^-細胞の方でinternalizationが不良であった。
本症例ではIGF-IRのinternalizationの不良により、IGF-IRの機能不全を来したと考えた。またIGF-IRのL2領域はinternalizationに関与していることが本研究で明らかとなった。
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