DNA損傷修復異常を伴う免疫不全症の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591184
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (30239628)
• 研究分担者: 峯岸 克行 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (10343154)
• キーワード: DNA損傷修復 / 悪性腫瘍 / ATM / Artemis / 免疫グロブリンクラススイッチ / リン酸化

研究概要

本年度は以下の3つの柱について検討し、成果を挙げた。
(1)DNA損傷修復異常症の遺伝子探索:
無_Yグロブリン血症、リンパ球減少症、発達遅滞をきたす3家系、4症例について、ATM, Artemis, Mre11,NBS1,DNA ligase IV, Cernunnosの遺伝子解析を行い、1家系2症例においてDNAligase IV遺伝子異常(compound heterozygote)を同定した。DNA ligase IVはWestern blotにても極端な発現低下が認められ、XRCC4との会合を認めなかった。1症例では高IgM症候群を呈しており、クラススイッチ異常についての検討を開始している。その他の2症例については更に責任遺伝子探索を進めている。
(2)DNA損傷修復異常症における免疫グロブリンクラススイッチ(IgCS)異常の検討:
主として、ATM欠損症において研究を行った。全国調査から、90名のATM欠損症のうち、47名でIg値の情報を得た。その中の4症例でいわゆる高IgM、低IgGを認めた。3名には同胞に同疾患があり、IgCS異常を認めないことから、単に遺伝子変異の部位のみが決めている減少ではないようである。現在in vitro解析システムを構築して、次の解析に進むところである。
(3)Artemisのリン酸化及び新規会合分子に関する検討
Artemisの新規会合タンパクを、組換えArtemisタンパクと会合する分子を切り出し、TOF-MSにて分子量解析を行うことにより同定した。この分子とArtemisの会合はArtemisのリン酸化に依存しており、その発現量を低下させることにより、Artemisの分解が起きるようである。おそらくはArtemisの安定性に関与している分子と考えられる。さらに、結合に必要なArtemisのリン酸化部位を同定中である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of human herpesvirus 6 variant A in a patient with unilateral panuveitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Shimizu N, Kawaguchi T, Akao N, Morio T, Mochizuki M.
  • 雑誌名: Archives of Ophthalmology (in press)
• [雑誌論文] E. Correction of immunodeficiency associated with NEMO mutation by umbilical cord blood transplantation using a reduced-intensity conditioning regimen. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tono C, Takahashi Y, Terui K, Sasaki S, Kamio T, Tandai S, Sato T, l Ko Kudo, Toki T, Tachibana N, Yoshioka T, Nakahata T, Morio T, Nishikomori R, Ito.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant (in press)
• [雑誌論文] N. Hematopoietic Stem Cell-Engrafted NOD/SCID/IL2R・^<null> Mice Develop Human Lymphoid System and Induce Long-Lasting HIV-1 Infection with Specific Humoral Immune Responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S., Terashima K, Ohta S, Horibata S, Yajima M, Shiozawa Y, Dewan Md Z, Yu Z, Ito M, Morio T, Ahimizu N, Honda M, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Blood 109 (1) ページ: 212-28
• [雑誌論文] Knockdown of XAB2 enhances All-Trans Retinoic Acid-Induced Cellular Differentiation in All-Trans Retinoic Acid-Sensitive and -Resistant Cancer Cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma-Ishikawa K, Morio T, Yamada T, Sugawara Y, Ono M, Nagasawa M, Yasuda A, Morimoto C, Ohnuma K, Dang NH, Hosoi H, Verdin E, Mizutani S.
  • 雑誌名: Cancer Research. 67 (3) ページ: 1019-29
• [雑誌論文] Ataxia-telangiectasia-mutated-dependent activation of Ku in human fibroblasts exposed to hydrogen peroxide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Lee JH, Kim KH, Morio T, Kim H.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1091 ページ: 76-82
• [雑誌論文] The First Infant Case With Hepatosplenic gammadelta T-cell Lymphoma After Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM)-like Exacerbation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Koga SY, Kumaki S, Ichinohasama R, Numakata M, Haginoya K, Ohashi Y, Tanaka Y, Sakamoto O, Minegishi M, Morio T, Iinuma K, Tsuchiya S.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 28 ページ: 741-45
• [雑誌論文] Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity (2006)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, RennerED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Immunity 25 ページ: 745-55
• [雑誌論文] Outcome in patients with Wiskott-Aldrich syndrome following stem cell transplantation : an analysis of 57 patients in Japan. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R., Ariga T., Nonoyama S., Kanegane H., Tsuchiya S., Morio T., Yabe H., Nagatoshi Y., Kawa K., Tabuchi K., Tsuchida M., Miyawaki T., Kato S
  • 雑誌名: Br. J. Haematol 135 (3) ページ: 362-66
• [雑誌論文] Analysis of serum granulysin in patients with hematopoietic stem-cell transplantation : its usefulness as a marker of graft-versus-host reaction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa M., Isoda T., Itoh S., Kajiwara M., Morio T., Shimizu N., Ogawa K., Nagata K., Nakamura M., Mizutani S.
  • 雑誌名: Am. J. Hematol 81 ページ: 340-8