小児白血病におけるチロシンキナーゼ等の遺伝子異常の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591209
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 群馬県衛生環境研究所
• 研究代表者: 嶋田 明 群馬県衛生環境研究所, 調査研究グループ, 研究員 (70391836)
• 研究分担者: 加藤 政彦 群馬県衛生環境研究所, 調査研究グループ, 研究員 (30292593) ; 丸山 健一 群馬県衛生環境研究所, 調査研究グループ, 研究員 (70229615) ; 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 調査研究グループ, 研究員 (30238133) ; 黒岩 実 群馬県衛生環境研究所, 調査研究グループ, 研究員 (90234583) ; 外松 学 群馬県衛生環境研究所, 調査研究グループ, 研究員 (70251113)
• キーワード: AML / 小児 / FLT3 / KIT / Nucleophosmin / RAS / JMML

研究概要

1999年から開始された小児急性骨髄性白血病共同治療研究(AML99)の付随研究の一環として、予後に関与する遺伝子変異の検索を行っている。特にFLT3遺伝子のinternal tandem duplication (ITD)が予後不良因子であること、KIT遺伝子変異がt(8;21)-AMLの予後不良因子であることをこれまで明かとしてきた。
Nucleophosmin (NPM)遺伝子変異は、成人正常核型のAMLにおいて50-60%と高頻度にみられ、むしろ予後良好とされている。今回我々は小児正常核型33例について同遺伝子変異の検索を行ったが、変異例はみられなかった。海外の報告でも小児の鵬伝子変異例はまれであり、年齢や人種による違いがあるものと考えられた。
次にt(8;21)-AMLのKIT遺伝子変異についてさらに症例数を増やして解析を行つたところ(計88例)新たにtransmembrane領域に変異(I538V, V540L)がみられ、特に後者は治療開始から4ヶ月で再発が見られた。全体では17例(19.3%)に変異がみられ、特にD816変異が6例、N822変異が5例でみられた。日本の成人と中国からもN822変異例の報告がかなりの率でみられるにもかかわらず、ヨーロッパ諸国(オランダ、フランス、イタリア)からの報告はなく、人種による差が存在するものと考えられた。
また従来から知られているRAS遺伝子についても全158例で変異の検索を行ったところ、NRAS変異は11例(7.0%)、KRAS変異は15例(9.5%)に見られたが、予後との相関は認めなかった。最近の海外の報告からも予後との関連は乏しいものと考えられた。
なおRAS遺伝子変異は、小児の骨髄異形性症候群である若年性骨髄単球性白血病(JMML)の原因遺伝子の一つとされており、通常JMMLは予後不良であるが、KRASのcodon13変異の3例は比較的良好な経過をたどっており、注目される。

研究成果

• [雑誌論文] No nucleophosmin mutations in pediatric acute myeloid leukemia with normal karyotype : a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Taki T, Kubota C, Tawa A, Horibe K, Tsuchida M, Hanada R, Tsukimoto I, Hayashi Y
  • 雑誌名: Leukemia (in press)
• [雑誌論文] N822 mutation of KIT gene was frequent in pediatric acute myeloid leukemia patients with t(8;21) in Japan : a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Taki T, Kubota C, Itou T, Tawa A, Horibe K, Tsuchida M, Hanada R, Tsukimoto I, Hayashi Y
  • 雑誌名: Leukemia (in press)
• [雑誌論文] Spontaneous improvement of hematologic abnormalities in patients having juvenile myelomonocytic leukemia with specific RAS mutations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Shimada A, Yoshida N, Ogawa A, Watanabe A, Yajima S, Iizuka S, Koike K, Yanai F, Kawasaki K, Yanagimachi M, Kikuchi A, Ohtsuka Y, Hidaka E, Yamauchi K, Tanaka M, Yanagisawa R, Nakazawa Y, Shiohara M, Manabe A, Kojima S, Koike K
  • 雑誌名: Blood (in press)