ベータセクレターゼによるアミロイドベータ蛋白の分解機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735)
• 研究分担者: 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• キーワード: BACE / アミロイドベータの分解 / ガンマセクレターゼ / cell-free BACE assay

研究概要

老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)の解析を行い、その過程で、驚くべきことにBACEがAβ自体を基質として認識し、切断することを見出した。我々はBACEのこの性質を利用してBACE活性やAβ産生を減じることができるのではないかと考えた。
BACEが主として細胞内でAβをY10とE11部位の間およびL34とM35部位の間で分解することをcell-freeガンマセクレターゼassay及びリコンビナントBACEを用いたin vitro assayの両者の系で明らかにした。Y10とE11部位の至適pHとL34とM35部位の至適pHは異なり、前者の切断はより酸性のコンパートメントで起こっていることが示唆された。またさらに重要なことにBACEは病原性・凝集性が極めて高いAβ42も切断することを明らかにした。BACEが膜蛋白であるβAPPやニューレギュリンなどの基質とAβペプチドを切断するときのメカニズムに関して違いはないかどうか検討を進めている。両者の違いを明らかにすれば、よりAβペプチド選択的に分解する酵素のを同定し、ADの新たな治療法開発に繋げることを期待する。

研究成果

• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry Apr 18;45(15) ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, Takashima A, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K, Okochi M, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics Dec 6:(SUPPL.2) ページ: S57-S63
• [雑誌論文] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S, Okazaki Y, Okochi M, Takeda M.
  • 雑誌名: J Neurosci Res Sep;84(4) ページ: 918-925
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. Jun 2;344(2) ページ: Epub 20060405
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. Apr;60 ページ: Suppl 1:S27-33
• [図書] BACEによるアミロイドベータ蛋白の切断について (2006)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊ほか
  • 総ページ数: 230
  • 出版者: 精神薬療研究年報 第38集