研究課題
老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)の解析を行い、その過程で、驚くべきことにBACEがAβ自体を基質として認識し、切断することを見出した。我々はBACEのこの性質を利用してBACE活性やAβ産生を減じることができるのではないかと考えた。BACEが主として細胞内でAβをY10とE11部位の間およびL34とM35部位の間で分解することをcell-freeガンマセクレターゼassay及びリコンビナントBACEを用いたin vitro assayの両者の系で明らかにした。Y10とE11部位の至適pHとL34とM35部位の至適pHは異なり、前者の切断はより酸性のコンパートメントで起こっていることが示唆された。またさらに重要なことにBACEは病原性・凝集性が極めて高いAβ42も切断することを明らかにした。BACEの各種突然変異体を作製し、スクリーニングを行ったところ膜貫通ドメインを欠くBACEはβAPPの切断活性が比較的低く、Aβの分解能は保持している結果が示唆された。この性質を利用しADの新たな治療法開発に繋げることを期待する。
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Molecular and Cellular Biology. 28
ページ: 165-176
Int Psychogeriatr. 19
ページ: 391-400
