抗炎症剤による抗アルツハイマー病作用機序の検討

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90403196)
• 研究分担者: 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• キーワード: NSAID / マイクログリア / アミロイドβ / アルツハイマー病

研究概要

NSAIDsについてはin vivoでみられた貪食に関連するマイクログリアマーカーが抑制されなかったことを、in vitroでも確認できた。プライマリーマイクログリア細胞とibuprofenで10〜100uM処理したところCD11bは抑制されたが、貪食に関連が強いCD68は変化しなかった。以上の結果からibuprofenはアミロイド病理を抑制し、このとき抗炎症作用も発揮するが、アミロイドを除去するマイクログリアの貪食を阻害しないことがin vivoでもin vitroでも強く示唆された。このことは臨床応用が近い2つの療法であるNSAID療法とアミロイドワクチン療法の作用がお互い阻害することなく、合わせて使うこともできることを示す。
Curcuminについてもin vivoでみられたBACEの抑制をin vitroでも確認できた。初代神経培養細胞を0.5〜32uMのcurcuminで処理した。BACE mRNAが容量依存的に最大35%抑制された。このときLDH assayでみた細胞毒性は認められなかった。Abetaの産生をメディウム中のAbetaをELISAで測定したところ、容量依存的に最大10%抑制された。このときAbeta42と40の比率は有意に変化しなかった。以上の結果から、脳内に達成可能な濃度のcurcuminはBACE発現を抑制しAbeta産生を抑制することがin vivoでもin vitroでも強く示唆された。これはアルツハイマー病の中心病理を抑制できることをしめす。

研究成果

• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 (1) ページ: 1-3
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1 ページ: S27-S33
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M
  • 雑誌名: Biochemistry 45 (15) ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 344(2) ページ: 525-530
• [雑誌論文] Role of p21-activated kinase pathway defects in the cognitive deficits of Alzheimer disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao L, Ma QL, Calon F, Harris-White ME, Yang F, Lim GP, Morihara T, Ubeda OJ, Ambegaokar S, Hansen JE, Weisbart RH, Teter B, Frautschy SA, Cole GM.
  • 雑誌名: Nat Neurosci. 9 (2) ページ: 234-242