| 研究分担者 |
堀口 淳 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (70272242)
六反田 奈和 群馬大学, 医学部, 医員 (50420097)
岩崎 俊晴 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80375576)
鯉淵 典之 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80234681)
飯野 佑一 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50124649)
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| 研究概要 |
#1 近年我々は,エストロゲン(E2)受容体(ER)に対するsteroid and xenobiotic receptor (SXR)によるE2作用の増強効果を報告してきた.これに関連し,(1) MCF-7細胞においてER/ERE系に対しPCBは転写を活性化させた.この作用はSXRの存在下ではさらに増強した.(2) プロゲステロン受容体(PR)を介する転写に対してSXRは用量依存性に活性化した.一方,PCBは腎繊維芽(CV-1)細胞では転写を活性化したが,MCF-7細胞では抑制した.(3) (1)(2)の現象はMCF-7では認めたが,CV-1細胞では認めなかった.CV-1にERを発現させても同様の作用は認められず,ERの発現以外の機序が考えられた.(4) MCF-7細胞を用いて細胞増殖アッセイを行ったところ,E2存在下ではPCB用量依存性に有意な活性化を認めた.以上からPCBのE2様作用及び,PR系に対する抑制作用により乳癌の進展が強まる可能性が示唆された.
#2 乳癌細胞局所におけるSXRの発現が薬物代謝に関する酵素の転写活性を上げることで,耐性獲得につながる可能性を報告してきた.これに関連し,(1)MCF-7においてPCBは100pM以上からストロゲン様作用を示しER/ERE系の転写活性の上昇を認めた.この作用は,SXRの存在下ではさらに増強し,PCBおよびSXRの相加作用を認めた.この結果より,PCBの蓄積した乳癌細胞ではPCBのエストロゲン様作用により乳癌の進展が強まる可能性が示唆された.(2)この現象はCV-1では認められず,乳癌局所でPCBにより薬剤代謝が撹乱される可能性が示唆された.
(3)PCBによるSXRとコファクターの結合の変化を解析したが変化は認められなかった.
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