| 研究課題/領域番号 |
18591433
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
外科学一般
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
佐々木 勝則 東京大学, 医科学研究所, 研究拠点形成特任教員(特任准教授) (60336394)
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| 研究分担者 |
片野 尚子 東京大学, 医科学研究所, 研究拠点形成特任教員(特任助教) (50376620)
田原 秀晃 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| キーワード | アデノウイルス / ベクター / 遺伝子治療 / 膵がん / PKR / ras / VAI / インターフェロン |
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| 研究概要 |
Double stranded RNA-activated protein(PKR)依存型の制限増殖アデノウイルス(変異型VAI搭載自立増殖型アデノウイルス:Adv-mVAI)を用いたがんの遺伝子治療は、がん細胞内PKRの発現や活性が抑制された状態においてはじめでAdv-mVAIの殺細胞効果が発揮される系である。裏を返すと、PKRの活性を賦活化することでAdv-mVAIの増幅を制御することが可能な系でもある。そこで、活性型rasを発現している細胞ではそのPKRの発現や活性が低下している点に着目した。野生型ras表現系の膵がん細胞株BxPC-3に対するAdv-mVAIの殺細胞効果を検討する系において、レトロウイルスを用いた標的細胞への活性化ras導入でAdv-mVAIの効果増強が認められた。ここで対応しなければならない問題として、in vivoにおける増殖型アデノウイルス投与の場合、無制限なアデノウイルスの複製が大きな副作用を誘引する点にある。これに対して、細胞内のPKR活性の賦活化作用が報告されているインターフェロンを用いることでAdv-mVAIの複製を抑制することが可能であると考えた。そこで、活性型ras発現系の膵がん細胞株AsPC-1を用いてAdv-mVAIの殺細胞効果を検討する系において、インターフェロン刺激後のAsPC-1細胞に対してはAdv-mVAIの殺細胞効果減弱が認められた。このように細胞のウイルス排除機構に関連したPKR分子の活性を抑制したり、あるいは賦活化することで変異型VAI搭載自立増殖型アデノウイルスをその状況に応じそ制御することが可能であることが確認できた。
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