癌の間質浸潤過程におけるコラーゲンレセプターによる負の制御機構の解明

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18591441
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 蒲原 英伸 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (90398222)
• 研究分担者: 馬場 秀夫 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (20240905) ; 岩瀬 弘敬 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (40211065) ; 猪山 堅一 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (10040536) ; 石河 隆敏 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (00343351)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: チロシンキナーゼレセプター / コラーゲン / 癌細胞 / 間質浸潤(転移) / RNA干渉

研究概要

1.DDR1(Discoidin domain receptor 1)の強発現株のMCF7を用いたDDR1のstably knock down cell(K/D)細胞において、形態学的に細胞間接着が解離し偽足を伸長したが、PI3K阻害剤の存在により偽足の伸長は抑制され、filopodia形成に関与するcdc42活性、lamellipodiaとmembrane ruffles形成に関与するRacの活性が亢進していた。この活性は細胞の運動・浸潤能に関与しておりDDR1は癌の悪性度を負に制御していることが示唆される。
2.K/D細胞において、細胞増殖の系にWTS assayを用いて再検討を行った。コラーゲンの非存在下、及び存在下のいずれの場合においても増殖活性は増強し、PI3K阻害剤によってその活性は抑制された。
3.K/D細胞において、FAK、Cas1のリン酸化が促進し、互いに結合することが分かったが、市販されているFAKの特異的部位のphosphorylationを認識する抗体を用いて検証したが、明らかなリン酸化部位の同定にはまだ至ってない。PI3Kを介したシグナル伝達がK/D細胞においては重要であるが、PTENの発現量に影響はなかった。
4.DDR1の下流に発現する遺伝子を検証するため、DDR1のknock down cell(K/D)を用いてコラーゲンの存在の有無、および接着後の経時的変化について検討するため。各種条件下における細胞培養でmRNAを精製し、cDNA arrayによる解析を行い、幾つかの遺伝子群について解析をしている。

研究成果

• [雑誌論文] Laminin-332 promotes the invasion of oesophageal squamous cell carcinoma via the PI3K activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, et. al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 98 ページ: 974-980
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor functions as a growth factor in pancreas carcinoma cells:Involvement of regulation of LIF and its receptor expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamohara H, et. al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 30(4) ページ: 977-983
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of interleukin-8(CXCL-8)by tumor necrosis factor-α and leukemia inhibitory factor in pancreatic carcinoma cells:Impact of CXCL-8 as an autocrine growth factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamohara H, et. al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 31(3) ページ: 627-632
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin(1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione)blocks the chemotaxis of neutrophils by inhibiting signal transduction through IL-8 recetitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, et. al.
  • 雑誌名: Mediators Inflammation 2007 ページ: 10767-10777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression of basement menbrane type IV collagen α chains in gastric intramucosal neonlastic lesions (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42 ページ: 874-880
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor functions as a growth factor in pancreas carcinoma cells : Involvement of regulation of LIF and its receptor expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamohara, H, Ogawa, M, Ishiko, T, Sakamoto, K, Baba, H
  • 雑誌名: Int J Oncol 30(4) ページ: 977-983
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of interleukin-8(CXCL-8) by tumor necrosis factor-c4 and leukemia inhibitory factor in pancreatic carcinoma cells : Impact of CXCL-8 as an autocrine growth factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamohara, H, Ogawa, M, Ishiko, T, Sakamoto, K, Baba, H
  • 雑誌名: Int J Oncol 31(3) ページ: 627-632
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Curcumin(1, 7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1, 6-heptadiene 3, 5-dione) blocks the chemotaxis of neutrophils by inhibiting signal transduction through IL-8 receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M, Ishiko, T, Kamohara, H, Hidaka, H, Ikeda, O, Ogawa, M, Baba, H
  • 雑誌名: Mediators Inflam ページ: 0767-10777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signal of proteinase-activated receptor-2 contributes to highly malignant potential of human pancreatic cancer by up-regulation of interleukin-8 release (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, O, Egami, H, Ishiko, T, Ishikawa, S, Kamohara, H, Hidaka, H, Takahashi, M, Ogawa, M
  • 雑誌名: Int J Oncol 28(4) ページ: 939-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Suppression of DDR 1 contributes to cancer progression in mammary carcinoma cells (2007)
  • 学会等名: AACR annual meeting
  • 発表場所: Los Angels, CA.
  • 年月日: 20070414-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Suppression of DDRl contributes to cancer development and progression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamohara H, et. al.
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: Los Angels
  • 年月日: 2007-04-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulatory mechanism cellular growth and invasion by receptor tyrosine kinase, DDR1.(The signal transduction by tyrosine kinase in cancer invasion) (2006)
  • 学会等名: The 65 annual congress of Japan cancer society
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20060928-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Analysis of negative regulation of EMT by receptor tyrosine kinase, DDR1. (2006)
  • 学会等名: The 14 annual congress of Japan breast cancer society
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 20060707-08
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulatory mechanism cellular growth and invasion by receptor tyrosine kinase, DDR1. (2006)
  • 学会等名: The 109 annual congress of Japan surgical society
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20060329-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より