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我々は、最近、白血病細胞の新規分化誘導剤cotylenin Aは単独処理でもある程度乳癌株細胞MCF-7の増殖を抑制できるが、mTOR阻害剤で、分化誘導活性もあるrapamycinと併用処理すると相乗的にMCF-7細胞の増殖を抑制し、細胞周期のG_1期停止を誘導すること、さらに、MCF-7細胞を移植したヌードマウスに対しても、この併用処理は顕著な治療効果を示すことを見出した。したがって、これら分化誘導剤の併用処理は固形癌に対する新しい治療法となる可能性がある。しかし、これら分化誘導剤の併用処理の作用機序は殆ど解明されていない。我々はこれまでに、cotylenln Aとrapamycin処理によるMCF-7細胞の増殖抑制効果とcyclin G2の誘導が密接に関係していることが明らかにしてきた。しかし、これら併用処理におけるcyclin G2の誘導の上流のセルシグナリングについては未だ不明である。そこで本年度ではPI3K/mTOR/Aktシグナリングに対するcotylenin Aとrapamycinの併用効果を明らかにするために、各シグナル分子に対するリン酸化抗体を用いてWestern blottingを行い検討した。その結果、cotylenin Aがrapamycin処理で誘導されるAktのリン酸化を顕著に抑制することを明らかにした。これらの結果は、rapamycinによるAktの活性化の誘導に対するcotylenin Aによる阻害が、cotylenin Aとrapamycinによる相乗的増殖抑制効果に関与していることを示唆する
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