癌細胞におけるNOによるIRS-1ユビキチン化の分子生物学的メカニズムの解明

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18591517
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 杉田 裕樹 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (30398218)
• 研究分担者: 馬場 秀夫 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (20240905)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: NO(一酸化窒素) / IRS-1 / IGF / insulin / ユビキチン / Akt / 膵癌 / GSK3

研究概要

(1)癌細胞において、NOによるIGF-R/IRS-1/PI3-K/Akt系シグナルおよびMAPKシグナルへの効果
膵癌細胞MIAPaCa-2においてNO donorはIGFシグナルおよびinsulinシグナルを、IRS-1,Akt,GSK-3のレベルにおいて抑制した。一方NO donorによってErkのリン酸化は活性化した。
(2)NOによるIRS-1のユビキチン化
膵癌細胞において、proteasome inhibitorはNOによるIRS-1のdegradationを抑制したことから、膵癌細胞においてNOはIRS-1のユビキチン化と蛋白分解に関与している可能性が示唆された。IRS-1のdelation mutantを作成し、NOによる蛋白分解に重要な部位を同定した。
(3)NOの癌細胞増殖へ影響
膵癌細胞MIAPaCa-2においてIRS-1安定発現株、およびIRS-ldominant negative安定発現株を樹立しIGFシグナルおよびNOによる増殖抑制についてコントローと比較した。IRS-1安定発現株はコントロールと比べIGFシグナルが活性化し、細胞増殖も早く、IRS-1 dominant negative安定発現株はコントロールと比べIGFシグナルが抑制され細胞増殖も遅かった。NOによる増殖抑制効果はIRS-1安定発現株で最も高かった。
<まとめ>これらのことより膵癌細胞においてNOはIRS-1発現を抑制等によってIGFシグナルを抑制することで細胞増殖を抑制している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Combined radical retropubic prostatectomy and abdominoperineal excision of the rectum for locally invasive rectal cancer as a less invasive surgery:report of a case (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugita H.
  • 雑誌名: Int.J.Surg. 92 ページ: 249-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] radical retropubic prostatectomy and abdominoperineal excision of the rectum for locally invasive rectal cancer as a less invasive surgery : report of a case. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugita, H., Egami, H., Yokoyama, Y., Suyama, K, Ogawa
  • 雑誌名: Int. J. Surg. 92(5) ページ: 249-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Farnesyltransferase inhibitor,manumycin a,prevents atherosclerosis development and reduces oxidative stress in apolipoprotein E-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugita M
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27 ページ: 1390-13905
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 進行胆道癌におけるIrinotecan+low-dose CDDP(I/low-P)療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉田 裕樹
  • 雑誌名: 肝胆膵 55 ページ: 1017-1023
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Farnesyltransferase inhibitor, manumycin a, prevents atherosclerosis development and reduces oxidative stress in apolipoprotein E-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugita, M, Sugita, H, Kaneki, M
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vase Biol 27(6) ページ: 1390-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combined Chemotherapy of Irinotecan and Low-dose Cisplatin(I/low-P)against Metastatic Biliary Tract Cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugita H.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Surg 13 ページ: 463-467
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] dipocyte apoptosis after burn injury is associated with altered fat metabolism (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara S
  • 雑誌名: J Burn Care Res 27 ページ: 367-376
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Chemotherapy of Irinotecan and Low-dose Cisplatin(I/low-P) against Metastatic Biliary Tract Cancer : Report of Consecutive Three Cases (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugita, H., Hirota, M., Ichihara, A., Furuhashi, S., Kihara, S., Shimada, S.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Surg 13(5) ページ: 463-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chon JY, Tompkins RC, and Martyn. JAA dipocyte apoptosis after burn injury is associated with altered fat metabolism (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara, S, Kaneki, M, Sugita, H, Sugita, M, Asai, A, Sahani, N
  • 雑誌名: J Burn Care Res 27(3) ページ: 367-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] NOによるIRS-1蛋白分解と膵癌細胞の増殖抑制 (2006)
  • 著者名/発表者名: 杉田 裕樹
  • 学会等名: 日本消化器外科
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060713-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] IRS-1 protein degradation and cell growth by nitric oxide (2006)
  • 学会等名: annual meeting of the Japanese society of gastroenterological surgery
  • 年月日: 20060713-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The role for nitric oxide in growth signa of pancreatic cancer (2006)
  • 学会等名: annual meeting of the Japanese society of surgery
  • 年月日: 20060329-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 膵癌細胞の増殖シグナルにおけるNOの役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 杉田 裕樹
  • 学会等名: 日本外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060329-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より