アミノペプチダーゼN認識ヒト型モノクローナル抗体の肺癌患者への臨床応用

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591571
• 研究機関: (財)田附興風会
• 研究代表者: 徳原 孝洋 財団法人田附興風会, 医学研究所第5研究部, 研究員 (80343755)
• 研究分担者: 三宅 正幸 医学研究所, 第5研究部, 研究員 (90250076) ; 広田 喜一 京都大学, 医学研究科, 講師 (00283606) ; 光富 徹哉 愛知県がんセンター, 研究所, 研究員 (70209807)
• キーワード: アミノペプチダーゼN / 血管新生 / ヒト型モノクローナル抗体 / 転移抑制

研究概要

細胞運動を抑制するマウスモノクローナル抗体を作製し、その遺伝子クローニングすることで、Aminopeptidase N(APN)を同定した。APNはメタロプロテアーゼに属し、ペプチドの加水分解の最終段階で重要な役割を果たしている。現在までに我々は、APNが細胞外マトリックスへの浸潤と基底膜の破壊をきたし、癌細胞運動および血管新生の過程で、癌の転移形成、進展に関わっていることを明らかにした。更に、APN強発現の肺癌・膵癌・大腸癌患者は予後不良となることを明らかにした。以上のことからAPNを抑制することは、癌患者の予後を改善できる可能性があると考えた。マウス抗体では臨床応用すると様々な副作用を生じるため、数種のヒト型モノクローナル抗APN抗体を作製した。その中でもヒト型MT95-4抗体とヒト型MT19・12抗体は強いAPN活性抑制効果を示した。MT95-4抗体をヌードマウス血行転移モデルで投与し、肺転移を著明に抑制できることを明らかにした。更にヌードマウスの左肺に、APN強発現の肺癌細胞株を同所移植することで、縦隔リンパ節転移を生じる実験モデルを作製し、抗APN抗体のMT95-4抗体を投与すると、縦隔リンパ節転移は著明に抑制された。他の抗APN抗体は、APN活性抑制効果著明ではなかった。その効果の相違は、修飾糖鎖構造にあることが判明している。APNの転写活性部位および作用機序は未だ不明な点が残っているが、少なくとも血管新生に関してはこの糖鎖構造の役割は大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Adenoviral Transduction of MRP-1/CD9 and KAI1/CD82 Inhibits Lymph Node Metastasis in Orthotopic Lung Cancer Model (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda, T., Hattori, N., Tokuhara, T., Nishimura, Y., Yokoyama, M., and Miyake, M.
  • 雑誌名: Cancer Res 67 ページ: 1744-1749
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 25-signal proteomic signature and outcome for patients with resected non-small cell lung cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa K, Tomida S, Shimada Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst. 99 ページ: 858-867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controversy about small peripheral lung adenocarcinomas:howshould we manage them? (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Sakakura N, Mori S, Hatooka S, Shinoda M, Yatabe Y, Mitsudomi T
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 2 ページ: 546-552
  • 査読あり
• [図書] 肺癌に対する抗体療法の可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 徳原 孝洋、三宅 正幸
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 先端医学社