| 研究概要 |
悪性脳腫瘍,特に悪性神経膠腫(glioma)は近年の画期的な医療の進歩にも拘らず未だ極めて難治の疾患である.ヒストンのアセチル化の制御はDNAクロマチン構造の変化を介した遺伝子転写の調節機構として注目されており,ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤が様々な癌細胞で増殖抑制,分化誘導,アポトーシス誘導などの効果を持つことが最近確認され,癌治療の有力な新規分子標的剤と考えられている.TNF familyに属する細胞死因子TRAILは,細胞表面に発現し細胞内ドメインにdeath domain(DD)をもつ特異的な受容体DR4,DR5と結合し,急速に腫瘍細胞に特異的にアポトーシスを誘導する.ともに腫瘍細胞に特異的な細胞死を誘導しうるHDAC阻害剤とTRAILによるdeath receptorを介するアポトーシス誘導療法の併用効果を検討した.HDAC阻害剤のうち,SAHA及びTSA治療により,ヒトglioma細胞株の多くは細胞障害性変化が観察されたが,SBHAは高濃度においても細胞障害効果が認められず,構造特異性が示唆された.次に,SAHA治療を可溶性TRAIL或いは抗ヒトTRAIL受容体モノクローナル抗体と併用すると,過半数のヒトglioma細胞株において相乗的殺腫瘍細胞効果が認められた.この相乗効果に関与する因子を検討するため,SAHA治療後にglioma細胞から細胞蛋白を抽出し,SAHA治療により誘導される因子の有無を検討した.その結果,細胞内細胞死シグナル規定因子の一つが発現誘導され,感受性化に関与することが示唆された.
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