脳腫瘍に対するヒストン脱アセチル化阻害剤と細胞死シグナルによる新規治療法の開発

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18591607
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 塩川 芳昭 杏林大学, 医学部, 教授 (20245450)
• キーワード: histone / glioma / HDAC / apoptosis / inhibitor / FLIP / siRNA / proteasome

研究概要

脳腫瘍の代表的疾患である悪性神経膠腫(glioma)は近年の画期的な医療の進歩にも拘らず未だ治癒率は低く,新規治療の開発が必須である.ヒストンのアセチル化の制御はDNAクロマチン構造の変化を介した遺伝子転写の調節機構として注目されており,近年ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤が癌治療の有力な新規分子標的剤として臨床試験を含め精力的に研究が進められている.内因性のdeath factorであるTRAILは,腫瘍細胞に選択的に細胞死を誘導する機能から新規癌治療薬として期待されているが,gliomaにおいては耐性を示す腫瘍もあり,その効果増強が望まれている.HDAC阻害剤SAHAの治療により多くのglioma細胞株でTRAIL受容体であるDR5に特異的ヒトモノクローナル抗体療法に対する相乗的殺細胞効果が認められた.相乗効果の分子機序として,SAHA治療によるアポトーシスシグナルに関与する細胞死抑制因子c-FLIPの発現抑制が認められ,c-FLIPをglioma細胞に強制発現させることでSAHA+抗DR5抗体治療への抵抗性が獲得された.逆に,glioma細胞のc-FLIP発現をsiRNAにより抑制することで,抗DR5抗体への感受性が著明に亢進した.SAHAにより一部の細胞株ではc-FLIPのmRNAレベルの低下が認められたが,proteasome阻害剤ではc-FLIP発現抑制は抑制されなかった.従って,本相乗効果はSAHAによる転写抑制による可能性が示唆された.今後,更に本併用療法の動物モデルでの効果を検討する予定である.

研究成果

• [雑誌論文] Prolonged and severe thrombocytopenia with pancytopenia induced by radiation-combined temozolomide therapy in a patient with newly-diagnosed glioblastoma---analysis of O^6-methylguanine-DNA methyltransferase status (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Nozue K, Shimizu S, Waha A, Miyazaki H, Kurita H, Homori M, Fujioka Y, Shiokawa Y
  • 雑誌名: J Neuro-Oncol 92 ページ: 227-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] 再発悪性神経膠腫に対するcarboplatin/etoposide併用療法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 横矢重臣, 永根基雄, 小林啓一, 塩川芳昭
  • 雑誌名: Neuro-Oncology(Tokyo) (In press)
• [雑誌論文] 中枢神経系リンパ腫に対する大量MTX療法単独による初期治療の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小林啓一, 永根基雄, 塩川芳昭
  • 雑誌名: Neuro-Oncology(Tokyo) (In press)
• [雑誌論文] 悪性グリオーマ治療における薬剤耐性機構の最近の知見---temozolomide耐性・分子標的薬・脳腫瘍幹細胞--- (2009)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: 癌と化学療法 35 ページ: 918-925
• [雑誌論文] MGMTとtemozolomide (2009)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: 脳21 12 ページ: 38-43
• [雑誌論文] Enhanced tumor growth elicited by L-type amino acid transporter 1 in human malignant glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Ohnishi A, Promsuk J, Shimizu S, Kanai Y, Shiokawa Y, Nagane M
  • 雑誌名: Neurosurgery 62 ページ: 493-504
  • 査読あり
• [学会発表] 再発膠芽腫に対するtemozolomide療法効果とMGMT解析法の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 小林啓一, 清水早紀, Andreas Waha, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第4回 脳腫瘍の基礎シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-01-31
• [学会発表] MGMT解析によるtemozolomide療法効果の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 小林啓一, 清水早紀, 水谷徹, Andreas Waha, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第26回 日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] 低悪性度乏突起膠腫系腫瘍に対する化学療法単独による初期治療の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 小林啓一, 清水早紀, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第26回 日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] Combined treatment with histone deacetylase inhibitors enhances cytotoxic activity of anti-DR5/TRAIL-R2 monoclonal antibodies in human glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoo Nagane, Saki Shimizu, Eiji Mori, Shiro Kataoka, Yoshiaki Shiokawa.
  • 学会等名: The13th Annual Meeting of the Society for Neuro-Oncology.
  • 発表場所: Las Vegas, Nevada, U.S.A.
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] 膠芽腫に対するtemozolomide療法における予測因子MGMT statusの解析法の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 小林啓一, 清水早紀, 水谷徹, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第67回 日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤併用によるTRAIL-R2モノクローナル抗体誘導glioma細胞傷害の相乗的増強効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 清水早紀, 森英治, 片岡之郎, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第9回 日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-08-30
• [学会発表] 悪性脳腫瘍の病態・治療の現状と展望 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 学会等名: 第7回埼玉医科大学国際医療センター包括的がんセンター教育カンファランス
  • 発表場所: 日高市, 埼玉県
  • 年月日: 2008-06-23
• [学会発表] Enhanced tumor growth elicited by L-type amino acid transporter 1 in human malignant glioma cells. The 17th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoo Nagane, Keiichi Kobayashi, Akiko Ohnishi, Katsuyoshi Kanai, Yoshiaki Shiokawa
  • 学会等名: The 17th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Hakodate, Hokkaido
  • 年月日: 2008-06-10
• [学会発表] 膠芽腫に対するtemozolomide療法におけるMGMT解析法の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 小林啓一, 清水早紀, 水谷徹, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第26回 日本脳腫瘍病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] Combined treatment with histone deacetylase inhibitors enhances cytotoxic activity of anti-DR5/TRAIL-R2 monoclonal antibodies in human glioma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoo Nagane, Saki Shimizu, Eiji Mori, Shiro Kataoka, Yoshiaki Shiokawa.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2008
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2008-04-13