脳腫瘍に対するヒストン脱アセチル化阻害剤と細胞死シグナルによる新規治療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18591607
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 塩川 芳昭 杏林大学, 医学部, 教授 (20245450)
• 連携研究者: 永根 基雄 杏林大学, 医学部, 准教授 (60327468)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: histone / glioma / HDAC / apoptosis / inhibitor / FLIP / siRNA / proteasome

研究概要

腫瘍細胞に特異的な細胞死を誘導しうるHDAC阻害剤とTRAILによるアポトーシス誘導療法の併用により, 相乗的治療効果が得られることが期待される.HDAC 阻害剤であるSAHA とTRAIL 受容体に特異的ヒトモノクローナル抗体(抗DR5 抗体)の併用療法は, ヒトglioma 細胞株の多くに相乗的細胞死を誘導し, 細胞死抑制因子c-FLIP の関与が示唆された.ヌードマウス担癌動物モデルにおいても本併用療法により相乗的腫瘍増殖抑制効果が認められ, 悪性神経膠腫に対する新規治療法としての可能性が示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Prolonged and severe thrombocytopenia with pancytopenia induced by radiation-combined temozolomide therapy in a patient with newly-diagnosed glioblastoma---analysis of O^6-methylguanine-DNA methyltransferase status (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Nozue K, Shimizu S, Waha A, Miyazaki H, Kurita H, Homori M, Fujioka Y, Shiokawa Y
  • 雑誌名: J Neuro-Oncol 92 ページ: 227-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] MGMT とtemozolomide (in Japanese) (2009)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: 脳21 12(1) ページ: 38-43
• [雑誌論文] 遺伝性脳腫瘍(神経皮膚症候群含む) (2009)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: In III. 脳・脊髄系の疾患・脳腫瘍, 月刊ナーシング(学習研究社, 東京) vol 29 (5) ページ: 88-91
• [雑誌論文] 転移性脳腫瘍 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小林啓一, 永根基雄
  • 雑誌名: In Clinical Neuroscience Vol 27 (6)
• [雑誌論文] Enhanced tumor growth elicited by L-type amino acid transporter 1 in human malignant glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Ohnishi A, Promsuk J, Shimizu S, Kanai Y, Shiokawa Y, Nagane M
  • 雑誌名: Neurosurgery 62 (2) ページ: 493-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] 悪性グリオーマ治療における薬剤耐性機構の最近の知見---temozolomide 耐性・分子標的薬・脳腫瘍幹細胞--- (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: Jpn J Cancer chemother 35(6) ページ: 918-925
• [雑誌論文] Synergistic cytotoxicity through the activation of multiple apoptosis pathways in human glioma cells induced by combined treatment with ionizing irradiation and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Cavenee WK, Shiokawa Y
  • 雑誌名: J Neurosurg 106 ページ: 407-416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of O6-methylguanine-DNA methyltransferase protein expression in patients with recurrent glioblastoma treated with temozolomide (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Kobayashi K, Ohnishi A, Shimizu S, Shiokawa Y
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 37(12) ページ: 897-906
  • 査読あり
• [雑誌論文] 初発悪性神経膠腫に対する術後放射線併用 PAV 変法療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小林啓一, 永根基雄, 塩川芳昭
  • 雑誌名: Neuro-Oncology (Tokyo) 17(1) ページ: 33-35
• [雑誌論文] 悪性神経膠腫の化学療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: No Shinkei Geka 35(5) ページ: 433-450
• [雑誌論文] 再発悪性神経膠腫に対するCarboplatin/高圧酸素併用療法の治療経験palliation療法の可能性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 小林啓一, 永根基雄, 藤井芳樹, 塩川芳昭
  • 雑誌名: 日本臨床高気圧酸素・潜水病学会誌 3 ページ: 37-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] 再発悪性神経膠腫に対するtemozolomide 単独療法の治療成績 (2006)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 小林啓一, 塩川芳昭
  • 雑誌名: Neuro-Oncology (Tokyo) 16(2) ページ: 26-29
• [雑誌論文] 再発中枢神経系リンパ腫に対するsecond line PAV療法 (2006)
  • 著者名/発表者名: 小林啓一, 永根基雄, 塩川芳昭
  • 雑誌名: Neuro-Oncology (Tokyo) 16(2) ページ: 74-77
• [学会発表] Combined treatment with histone deacetylase inhibitors enhances cytotoxic activity of anti-DR5/TRAIL-R2 monoclonal antibodies in human glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoo Nagane, Saki Shimizu, Eiji Mori, Shiro Kataoka, Yoshiaki Shiokawa
  • 学会等名: The 13th Annual Meeting of the Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Las Vegas, Nevada, U.S.A.
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤併用によるTRAIL-R2モノクローナル抗体誘導glioma細胞傷害の相乗的増強効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 清水早紀, 森英治, 片岡之郎, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第9回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-08-30
• [学会発表] Enhanced tumor growth elicited by L-type amino acid transporter 1 in human malignant glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoo Nagane, Keiichi Kobayashi, Akiko Ohnishi, Katsuyoshi Kanai, Yoshiaki Shiokawa
  • 学会等名: The 17th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Hakodate, Hokkaido, Japan
  • 年月日: 2008-06-10
• [学会発表] Combined treatment with histone deacetylase inhibitors enhances cytotoxic activity of anti-DR5/TRAIL-R2 monoclonal antibodies in human glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoo Nagane, Saki Shimizu, Eiji Mori, Shiro Kataoka, Yoshiaki Shiokawa
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2008
  • 発表場所: San Diego, CA
  • 年月日: 2008-04-13
• [学会発表] 悪性神経膠腫おける完全ヒト抗TRAIL 受容体モノクローナル抗体の感受性規定因子 (2007)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄, 清水早紀, 森英治, 片岡之郎, 塩川芳昭
  • 学会等名: 第8回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2007-09-01
• [学会発表] Predominant antitumor effect by fully human anti-DR5/TRAIL-R2 monoclonal antibodies in human glioma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Kobayashi K, Shimizu S, Mori E, Kataoka S, Shiokawa Y
  • 学会等名: The 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 年月日: 2007-04-16