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CPVT型突然変異knock-inマウスのSR機能(Ca^<2+>漏出、ドメイン連関)、心機能解析、およびダントロレンの効果をIn vitroおよびIn vivoで評価し、R2474Sのknock-in(KI)マウスにおける致死的不整脈の発現メカニズムを検討した。
ヒトのリアノジン受容体(RyR)突然変異を組み込んだR2474S-KIマウスは、安静時の心機能は正常でまた、病理・形態的にも異常はなかった。しかし、epinephrine負荷またはtreadmill運動負荷により容易に多源性心室頻拍(VTが誘発され、ヒトのCPVTと非常に類似したモデルであることが示唆された。In vitroの実験(Ca spark assay)では、wild typeのマウスに比較して、R2474S-KIマウスでは、isoproterenol負荷で異常にCa sparkの頻度が増大した。
R2474S/+ miceでみられるカテコラミン誘発性多源性心室頻拍は、ダントロレンのin vivo投与(mg/kg ip、7日間)により完全に抑制された。また、R2474S/+マウスの心筋より単離した心筋細胞では、前述のように低濃度のisoproterenolでCa^<2+> spark頻度が増大しdelayed afterdepolarization(DAD)もみられたが、ダントロレン(1 microM)の添加により、それらは完全に抑制された。このことから、ヒトのCPVTは、RyRからの異常なCa漏出が原因となり、細胞内Ca過負荷が生じ、DADや致死的不整脈を誘発することが証明された。大変興味深いことに、RyRからCa漏出を抑制するダントロレンは、CPVTの新しい治療薬となりうることが示唆された。
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